Опиорпхин Таблет

Опиорфин је линеарни пептид малих молекула састављен од 5 аминокиселина, са наизменичним поларним и хидрофобним остацима, што му даје јаку растворљивост у води, високу пермеабилност ткива и јаку специфичност инхибиције ензима. Као ендогени активни пептид, углавном је кодиран генима ПРОЛ1 и хСМР3А/Б и експримиран је у кључним областима као што су пљувачне жлезде (субмандибуларна жлезда/паротидна жлезда, концентрација 1-5 μМ), ликвор, крв, васкуларни ендотел, хипоталамус, хипоталамус, тумор надбубрежне жлезде. То је основни медијатор који повезује неуроендокрину кардиоваскуларну мрежу тумора.

Инхибиција НЕП: НЕП је пептидаза зависна од јона цинка на површини ћелијске мембране, широко распрострањена у васкуларном ендотелу, глатким мишићима и туморским ћелијама, одговорна за разградњу енкефалина, супстанце П, вазоактивног интестиналног пептида (ВИП) и пептида повезаног са -геном калцитонина (ЦГРП). Опиорфин инхибира НЕП при ИЦ ₅ ₀ од 33 μМ, блокирајући деградацију ових вазоактивних пептида и продужавајући њихов полуживот (2-5 минута до преко 30 минута).
Инхибиција АПН: АПН је члан породице аминопептидаза, дистрибуиран у глатким мишићима крвних судова, имуним ћелијама и туморским ћелијама. Он првенствено разграђује Н-терминалне аминокиселине енкефалина, ангиотензина ИИ и хемокина. Опиорфин инхибира АПН са ИЦ ₅ ₀ од 65 μМ, додатно стабилизујући ендогене активне пептиде и појачавајући васкуларну регулацију и анти- сигнале против тумора.

Опиорфин се не везује директно за опиоидне рецепторе, већ уместо тога активира μ/δ/κ - опиоидне рецепторе кроз НЕП/АПН двоструку инхибицију → ендогено обогаћивање енкефалином → активацију, док регулише путеве као што су НО, цАМП, МАПК, НФ - κ κпи регулатор мреже, формирање мреже регулатора Б, зависан+независан“, који покрива три основне функције вазодилатације, супресије тумора и регулације имунитета.

Пут зависан од опиоидних рецептора: Енкефалин континуирано активира ендотелне/глатке мишиће μ/δ - рецепторе → промовише ослобађање НО, смањује интрацелуларни Ца ² ⁺, активира КАТП канале → вазодилатацију; Активирајте капа рецепторе туморских/имуних ћелија → инхибирају ВЕГФ, смањују пролиферацију и побољшавају имунитет.
Неопиоидни пут: директно инхибира НЕП/АПН → смањује производњу ангиотензина ИИ, блокира деградацију хемокина, инхибира ослобађање инфламаторних цитокина → побољшава васкуларно ремоделирање, инхибира туморске метастазе и ублажава инфламаторно микроокружење.

Вазодилатацијски ефекаттаблета опиорфинје ткивно-специфичан (предност ширење периферних/висцералних малих крвних судова, коронарних артерија и плућних артерија), зависан од дозе, и дуготрајан-(2-3 сата), са основним механизмима који покривају четири димензије: ендотелијално зависна регулација глатких мишића и вазодилатација, директна вазодилатација глатких мишића систем ренин-ангиотензин.

Ендотелијално зависна релаксација (језгро): Опиорфин → инхибиција НЕП/АПН → обогаћивање енкефалина → активација ендотелних μ/δ - опиоидних рецептора → активација еНОС, промоција синтезе и ослобађања НО → дифузија НО у глатке мишиће → повећање цГ циклазе → активација цГ циклазе 2 ⁺ ефлукс, опуштање глатких мишића → вазодилатација; НО истовремено инхибира агрегацију тромбоцита, пролиферацију глатких мишића, ендотелну апоптозу и штити васкуларни ендотел.
Директно опуштање глатких мишића: Опиорфин директно инхибира глатке мишиће Л-типа Ца ² ⁺ канала → смањује прилив Ца ² ⁺; Активација КАТП канала → К⁺ ефлукс → Хиперполаризација ћелијске мембране → Инхибиција контракције глатких мишића и вазодилатације; Овај ефекат се не ослања на ендотел и још увек је ефикасан за уклањање ендотела из крвних судова.

Неуромодулација и релаксација: инхибиција НЕП → акумулација ЦГРП и ВИП → активација периваскуларних нервних завршетака → ослобађање калцитонин ген-сродног пептида и вазоактивног цревног пептида → вазодилатација крвних судова; Истовремено инхибирање прекомерне активације симпатикуса → смањење ослобађања норепинефрина → снижавање васкуларног тонуса.
Инхибиција ренин ангиотензинског система (РАС): инхибиција АПН → повећана деградација и смањена производња ангиотензина Ⅱ → блокирање активације АТ1 рецептора → инхибиција вазоконстрикције, смањење секреције алдостерона, побољшање задржавања воде и натријума → смањење крвног притиска и васкуларно ремоделирање.

Вазодилататорни ефекат опиорпина има кључне предности у физиолошкој регулацији, исхемијским болестима, хипертензији и микроциркулацији тумора, са троструким вредностима акутне вазодилатације, дуготрајном-заштитом крвних судова и оптимизацијом микроциркулације.
Дилатација периферних крвних судова: побољшава микроциркулацију удова, ублажава механизам исхемије: даје предност дилатацији коже, мишића и малих артерија/капилара у удовима → смањује периферни отпор, повећава проток крви у удовима и побољшава снабдевање ткива кисеоником;

Инхибирају агрегацију тромбоцита, адхезију црвених крвних зрнаца, смањују вискозитет крви и спречавају стварање микротромба. Терапијски ефекат: Модел исхемије задњег екстремитета пацова, Опиорпхин (10 μг/кг, субкутана ињекција, једном дневно, 2 недеље) → проток крви у задњим екстремитетима повећан за 80%, густина капилара повећана за 50%, а стопа некрозе исхемијског ткива смањена за 60%; Може значајно побољшати исхемију екстремитета код дијабетеса, Раинаудову болест и облитерану артериосклерозу.

Дилатација коронарне/плућне артерије: штити миокард, побољшава механизам плућне циркулације: шири мале коронарне судове → повећава проток крви у миокарду, побољшава снабдевање миокарда кисеоником, ублажава исхемију миокарда; Проширити плућну артерију → смањити притисак у плућној артерији, ублажити оптерећење десног срца и побољшати плућну циркулацију; Инхибирају апоптозу ћелија миокарда, ублажавају фиброзу миокарда → штите функцију миокарда. Терапеутски ефекат: реперфузиони модел исхемије миокарда пацова-, Опиорфин (5 μг/кг, интравенозна ињекција) → смањење површине инфаркта миокарда за 40%, ензими миокарда (ЦК-МБ, ЛДХ) за 50%, а инциденца аритмија за 70%; Има потенцијалну терапеутску вредност за коронарну болест срца, ангину пекторис и плућну хипертензију.

Ширење висцералних крвних судова: побољшава микроциркулацију у јетри, бубрезима и цревима, штити механизме органа: проширује мале крвне судове у јетри, бубрезима и цревима → повећава проток крви у органима, побољшава метаболичко уклањање отпада и штити функцију органа; Инхибирати фиброзу бубрега и оштећење цревне слузокоже → ублажити патолошка оштећења органа. Терапијски ефекат: модел бубрежне исхемије пацова, Опиорфин → бубрежни проток крви повећан за 60%, азот креатинина/уреје у крви смањен за 40%, а стопа реналне тубуларне некрозе смањена за 50%; Има помоћни ефекат побољшања код исхемије јетре и бубрега, цирозе и синдрома иритабилног црева.

Регулација микроциркулације тумора: „Нормализовати“ крвне судове и побољшати перфузиони механизам хемотерапије: Ниска доза Опиорфина може „нормализовати“ абнормалне крвне судове тумора (смањити закривљеност, смањити пермеабилност, побољшати проток крви) → повећати перфузију лека за хемотерапију, смањити екстравазацију лека и побољшати ефикасност хемотерапије; Високе дозе инхибирају ангиогенезу тумора, смањују снабдевање крвљу и потискују раст тумора. Терапеутски ефекат: Левисов модел рака плућа код мишева, мала-доза Опиорфин+цисплатин → концентрација лека за тумор повећана је три пута, запремина тумора смањена за 70% (само цисплатин 40%), а стопа метастаза у плућима смањена за 60%.