ЛИРАГЛУТИДЕ ПОВНЕ ЦАС 204656-20-2

Лираглутидни прах, Молекуларна формула Ц172Х265Н43О51, ЦАС 204656-20-2, Молекуларна тежина 1209.40. То је вештачки синтетизовани ацилирани људски глукагон попут пептида-1 (ГЛП-1) аналогни са преко 97% сличности секвенци у поређењу са природним ГЛП-1. Може се растворити у води, етанолу и пропилен гликоли. 34. место лизина природног молекула ГЛП-1 замењује аргинин, који не само да чува и продужава време везивања између ацилационих производа и протеина, већ и значајно превазилази недостатак лакшег разградње ГЛП-а. Према нормалним условима складиштења, она показује добру стабилност, а водени раствор може да одржи физичку и хемијску стабилност најмање 2 године.

Генетска токсичност: резултати теста АМЕС-а заЛираглутидни прах, хромосомски тест аберације за хумане периферне крвне лимфоците, а тест микронуклеус пацова сви су били негативни.

Репродуктивна токсичност:

1. Мушки пацови били су поткожно убризгани са 0,1, 0,25 и 1,0 мг / кг / д лираглутида 4 недеље пре парења и током парења. У дози од 1,0 мг / кг / д, плодност мушка животиња није била директно погођена. Према прорачунима АУЦ-а у плазми, системска изложеност коју је добила ова доза била је око 11 пута је изложена људском излагању максимално препорученом људској дози (МРХД). Субкутана ињекција од 1,0 мг / кг у женске пацове резултирала је повећаним раним ембрионалном смрћу, видљивом дебљањем и смањеном уносом хране.

2 Од 2 недеље пре парења у 17. дан трудноће у женским пацовима, примењена су поткожне ињекције од 0,1, 0,25 и 1,0 мг / кг / д лираглутида. Према прорачунима АУЦ-а у плазми, системска изложеност генерисана од стране ове три дозе била је око 0,8, 3 и 11 пута од изложености људској под МРХД-ом. У групи од 1 мг / кг / д дозе је било благо повећање броја ране ембрионске смрти. У свим дозама, примећене су неправилности феталних абнормалности, бубрежних и васкуларних варијација, неправилна окосија лобање и потпуна држава превеликих осија. При дози од 1,0 мг / кг / д примећене су примећене јетре и незнатно увртање ребра. Учесталост феталних малформација које прелазе исти период и историјска контрола је: орофарингеалне малформације и / или стеноза на отварању грла на дози од 01мг / кг / д и пупчаних оштећења на дозама од 0,1 и 0,25 мг / кг / д.

6. до 18. дана трудноће, зечеви су поткожни лираглутид у концентрацијама од 0,01, 0,025 и 0,05 мг / кг / д. Према прорачунима АУЦ плазме, системска изложеност трудница била је нижа од оног човека током МРХД-а. У свим дозама, смањена је фетална тежина и укупна учесталост тешких абнормалности феталних у дози - зависним. У дозама од 0,01 мг / кг / д (костију за бубреге, раме и слезене), веће од или једнаке 0,01 мг / кг / д (очи и предње ноге), 0,025 мг / кг / д (мозак, реп и краљешци, велики крвни судови и срчани, пупчани кабл), већи или једнаки 0,025 мг / кг / д (стернум) и 0,05 мг / кг / д (Париеталне кости и велике крвне судове), учесталост малформација премашила је да је савремена и историјска контрола. Неправилна осијама и / или скелетне неправилности налазе се у лобањи и краљежницама, краљежацима и ребрима, стернуму, карлици, кокцини и раменима и слезима и слезину; Постоји и мала варијација скелета зависне од дозе. Висцералне абнормалности налазе се у крвним судовима, плућима, јетри и једњаку. Све групе за лечење показале су двоструке режњеве или бифуркације жучне кесице, али у контролној групи није примећена слична ситуација.

4. Током периода од 6. дана трудноће до одвикавања или престанка лактације 24. дана, женски пацови су поткожни субкутано убризгане са 0,1, 0,25 и 1,0 мг / к лираглутида. Према прорачунима АУЦ плазме, системска изложеност је била приближно 0,8, 3 и 11 пута од изложености људској током МРХД-а. Период испоруке већине животиња у групи за лечење је благо одложен. Просечна тежина новорођенчади у групи за лечење била је нижа од оне у контролној групи. Женски пацови у групи од 1,0 мг / кг / д дозирају се у групи за губитак крви и узбуђење током испоруке. Просечна телесна тежина Ф2 потомке пацова у групи за лечење од рођења до 14. дана након рођења била је нижа од оне у контролној групи, али разлике између група нису постигле статистичку важност.

Лираглутидни прахје вештачки синтетизовани ацилирани људски глукагон попут пептида - 1 (ГЛП-1) аналогни са преко 97% сличности секвенце у поређењу са природним ГЛП-1. Молекуларна структура лираглутида укључује следеће главне карактеристике: 34. место лизинског молекула ГЛП-1 замењује аргинин, који не само да чува и продужава време везивања између ацилационих производа и протеина, већ и значајно превазилази недостатак једноставне деградације ГЛП-а; Додатни бочни ланац масне киселине је додат у 26. лизин, што помаже да продужи полуживот производа Ацилације ин виво. Ове јединствене молекуларне промене направили су делилаглутид показују изванредне ефекте у клиничком лечењу, посебно у дијабетесу и губитку тежине.

Хемијске методе за синтезу лираглутида углавном укључују следеће кораке:

1. Синтеза фрагмента

Прво, поделите целокупни лираглутид у неколико сегмената, који се генерално може поделити на пет сегмената: 1. до 4. аминокиселина, 5. до 10. аминокиселина, 11. до 16. аминокиселина, 17. до 24. аминокиселине, а 25. до 31. аминокиселине. Сваки фрагмент се синтетише одвојено, што може умањити потешкоће и трошкове синтезе пептида и побољшати ефикасност синтезе.

За синтезу сваког фрагмента, чврста синтеза или течност - фазна метода синтезе се углавном користе. Чврста супстанца - фазна метода синтезе укључује повезивање карбоксилних група аминокиселина до смоле, а затим секвенцијално додавање аминокиселина у смолу у низу и коначно исече пептиде из смоле. Течност - фазни метод синтезе укључује растварање свих аминокиселина у органском растварачу, а затим их кондензује у низу да би формирали фрагменте пептида.

2 Реакција спојнице

Извршите реакцију спајања на 5 пептидних фрагмената синтетизованих у кораку 1 да би се добио комплетан лираглутид. Реакција спајања може се извести користећи хемијска или биолошка средства за спајање, а специфична метода се може одабрати у складу са стварним потребама.

У реакцији спојнице потребно је повезати амино групу сваког фрагмента са карбоксилном групом следећег фрагмента. Да би се то постигло, обично је потребно користити средства за кондензацију као што је ДИЦ или БОП. Ова средства за кондензацију могу промовисати реакцију између амино и карбоксилних група, формирајући пептидне везе. У реакцији спајања, требало би да се посвете и контролирању реакционих услова, као што су температура, пХ вредност и време реакције, како би се осигурао несметан напредак реакције.

3. Пречишћавање и идентификација

Синтетизовани лираглутид треба да се пречисти и идентификује како би се осигурала чистоћа и квалитет производа. Пречишћавање се обично врши коришћењем метода као што су високих фригираних хроматографија (ХПЛЦ) или електрофореза, а затим идентификација помоћу масене спектрометрије, нуклеарне магнетне резонанције и друге методе. Кроз ова средства може се осигурати да се молекулска тежина и низ синтетизованог производа у складу са очекивањима у складу са очекивањима, а не постоје нечистоће или десетине производа - производа.

4. Остале модификације

Поред горе наведених корака, понекад су потребне друге модификације, попут додавања или уклањања заштитних група. Ови кораци су такође од суштинског значаја јер могу заштитити активне групе у пептидима од уништених или бочних реакција, побољшавајући квалитет и принос синтетизованогЛираглутидни прах.

Горе су главне хемијске методе за синтезу лираглутида, али наравно, неке детаље и технике морају бити примећени у практичном раду. На пример, избор одговарајућег система растварача, контрола температуре и пХ и коришћење одговарајућих катализатора може да утиче на ефикасност синтезе и квалитет производа. Стога, у практичном раду, подешавања и оптимизацијама се морају извршити у складу са специфичним околностима.

Лираглутид (дугачак - глумајући ГЛП-1 рецепторски агонист) игра значајну улогу у лечењу дијабетеса. Да би се осигурала његова контрола квалитета, потребно је успоставити научне и ригорозне аналитичке методе и спровести систематска потврда како би се осигурала поузданост ових метода. Следећа анализа се врши из три аспекта: ставке за потврду, методе валидације и кључне контролне тачке.

Основни предмети за верификацију и технички захтеви

Специфичност

Циљ: Доказати да метода може разликовати лираглутид од нечистоћа, деградација производа и помоћних састојака.

Стратегија имплементације:

Хроматографија: Користите ХПЛЦ - УВ или УПЛЦ - МС. Кроз присилне тестове разградње (попут високе температуре, експозиције светлости, киселина - базна хидролиза), генеришу деградирајуће производе и верификују степен раздвајања главног врхунца и врхунцем врхунца (већим или једнаким 1,5). На пример, у проучавању Апоеа - / - Модел миша, након што се лираглутид оксидира, деградирајући производи (као што су адукти киселине) морају да потврде хроматографску анализу како би се осигурало ефекат раздвајања производа од разграничења производа од главног врха.

Спектроскопија: Користите ПДА детектор да упоредите УВ спектри главног врхунца и нечистоће и потврдите чистоћу врхова.

Празна контрола: Проверите одсуство лажних позитивних сигнала помоћу узорака без лираглутида (као што су ЕКСППиент Солутионс).

 

Тачност

Циљ: Осигурати да су измерени резултати блиски правој вредности и стопа опоравка се контролише у року од 98% - 102%.

Стратегија имплементације:

Стандардни тест за опоравак додавања: Додајте познату количину референтне супстанце на узорак познатим садржајем лираглутида и мери брзину опоравка. На пример, у анализи формулације додајте 0,5 мг / мЛ, 1,0 мг / мл и 1,5 мг / мл лираглутида у празно раствор са ексципијентом, поновите сваку концентрацију 3 пута и израчунајте просечну брзину опоравка.

Поређење метода: Упоредите са класичним методама (као што су титрације) или овјерене методе (као што су методе фармакопеја), а одступање резултата треба да буде мања или једнака 2%.

 

Прецизност

Циљ: Процијенити степен блискости поновљених резултата мерења, са динарима мање или једнако 2%.

Стратегија имплементације:

Поновљивост: Проводите 6 узастопних мерења истог узорка истог аналитичара, истим инструментом и истом серије узорака и израчунава РСД.

Средња прецизност: израчунати РСД одређивањем исте групе узорака од стране различитих аналитичара, различитих инструмената и различитих датума. На пример, у одређивању садржаја лираглутида, РСД поновљивост треба да буде мања или једнака 1,5%, а средњи прецизност динара треба да буде мања од или једнака 2,0%.

Репродуцибилност: Сурадња верификација више лабораторија (као што су стандардне методе фармакопеје), РСД би требала бити у складу са принципима упутства.

 

Граница откривања и граница квантификације

Циљ: Да бисте одредили минималну концентрацију да метода може да открије и квантификује лираглутид.

Стратегија имплементације:

Сигнал - до - Метода омјера буке: Одредите ЛОД са сигналом 3: 1 до- омјера буке и одредите ЛОК са сигналом 10: 1 -. На пример, у ХПЛЦ - УВ методи, ЛОД од лираглутида може бити низак од 0,01 уг / мЛ, а ЛОК је 0,05 уг / мл.

Стандардна метода криве: Израчунајте Лод и ЛИТ-а користећи сигнале одговора ниског - концентрационих стандардних супстанци (као што је 0,1 уг / мл - 1 уг / мл).

 

Линеарност

Циљ: Доказати да је сигнал одговора пропорционалан концентрацији, са Р² већим од или једнако 0,999.

Стратегија имплементације:

Тест за концентрацију градијента: Припремите градијете са 5-7 концентрације (као што су 0,1 мг / мл - 2.0 мг / мл) стандардних решења, мерите вршне површине или вредност одзива и нацртајте стандардну кривуљу.

Преостала анализа: Проверите да ли се остаци насумично дистрибуирају и не постоји систематско одступање.

 

Домет

Циљ: одредити важећи распон концентрације методе, обично 120% ЛОК на горњу границу линеарности.

Стратегија имплементације:

Одређивање садржаја: Распон је постављен на 80% - 120% са ознаком. На пример, опсег одређивања садржаја лираглутида формулације треба да буде 0,4 мг / мл - 1.2 мг / мл. Контрола нечистоће: Према ИЦХ К3Д Смјерници, поставите гранични спектар нечистоћа (нпр. Појединачна нечистоћа мање или једнака 0,5%, укупне нечистоће мање од или једнака 2,0%).

Документи о валидацији и управљање подацима

01

План и извештај о потврди

Јасно дефинишите ставке за потврду, методе, стандарде прихватања и ненормалне поступке руковања. На пример, ако прецизна динара пређе границу, потребно је истражити грешке инструмената или оперативне грешке.

Снимите оригиналне податке (као што су хроматограми, стандардне криве, табеле за израчунавање опоравка) да би се осигурала сљедивост.

02

Развој методе индикације стабилности

За обавезне тестове разградње, требало би да обухвати оксидацију, експозицију светлости, хидролизу итд., Да симулира стварне услове складиштења. На пример, лираглутид постављен у 60 степени током 48 сати, стопа деградације треба да буде већа или једнака 10% да би се потврдила способност методе да открије производе разградње.

03

Прописивање

Пратите ИЦХ К2 (Р2), УСП<1225>и кинеске ГМП смернице да осигурају да предмети валидације покривају основне показатеље као што су специфичност и тачност.

За анализу елементарних нечистоћа треба да се придржава ИЦХ К3Д и УСП-а<233>Захтеви, контрола граница елемената 1 класе, као што су, ЦД и ПБ.

Popularne oznake: ЛИРАГЛУТИДЕ ПОВНЕ ЦАС 204656-20-2, Добављачи, Произвођачи, Фабрика, Велепродаја, Купујте, цена, Стан, Продаја