Кисспептин-10 Пептиде

КП-10 је најмањи активни фрагмент породице Кисспептина, са секвенцом аминокиселина Тир Асн Трп Асн Сер Пхе Гли Леу Арг Пхе НХ ₂, молекулском тежином од приближно 1320 Да и Ц-терминалном РФ амидном групом као језгром домена за везивање рецептора. Његов рецептор КИСССР (ГПР54) је широко експримиран у кључним метаболичким органима као што су централни хипоталамус (аркуатно језгро, перивентрикуларно језгро), бета ћелије панкреаса, јетра, бело масно ткиво (ВАТ), смеђе масно ткиво (БАТ), скелетни мишићи, итд., који се налазе у метаболичкој регулацији вишеструке структуре.

Централна дистрибуција: Кисспептин неурони (КНДИ неурони) у хипоталамичном аркуатном језгру ко експресују неуропептид Б (НКБ) и динорфин, и суседни су неуронима НПИ/АгРП (промоција апетита) и ПОМЦ/АРТ (супресија апетита), директно учествујући у регулацији апетита и енергетској равнотежи.
Периферна дистрибуција: КИС1Р регулише лучење инсулина у бета ћелијама панкреаса; Јетра КИСССР је укључена у глуконеогенезу и синтезу липида; ВАТ/БАТ КИСССР регулише диференцијацију масти, липолизу и термогенезу; Скелетни мишићи КИСССР регулишу унос глукозе и потрошњу енергије.

КП-10 интегрише метаболичке сигнале кроз двоструки пут регулације централног нервног система и директног деловања периферних органа, формирајући метаболичку регулаторну мрежу "масног ткива јетре хипоталамуса панкреаса".
Централни механизам: КП-10 се везује за хипоталамус КИС1Р, активира пут Гк/ПЛЦ/ИП3/Ца²⁺, регулише експресију неуропептида апетита као што су НПИ, ПОМЦ, БДНФ и прима сигнале од лептина, инсулина и грелина, спајајући енергетски статус са репродуктивном функцијом.

Периферни механизам:
Панкреас: активира - ћелију КИС1Р, промоцију лучења инсулина зависно од глукозе, не утиче на базални инсулин и избегава хипогликемију.
Јетра: регулише глуконеогенезу, синтезу гликогена и метаболизам липида, инхибира синтезу масти и подстиче оксидацију масних киселина.
Масно ткиво: инхибира ВАТ адипогенезу и промовише липолизу; Активирајте БАТ производњу топлоте (регулишите УЦП1 и ПРДМ16) да бисте повећали потрошњу енергије.
Скелетни мишићи: промовише експресију транспортера глукозе 4 (ГЛУТ4), побољшава узимање и коришћење глукозе и побољшава осетљивост на инсулин.

КП-10 је физиолошки инсулинотропни пептид који директно активира бета ћелију панкреаса КИС1Р, промовишући ослобађање инсулина само током хипергликемије без утицаја на базални ниво инсулина. Његова безбедност је знатно боља од традиционалних секретагога.
Ефекат: Ин витро експерименти са острвцима панкреаса код људи/пацова су показали да 100 нМ КП-10 може повећати лучење инсулина стимулисано глукозом (ГСИС) за 50% -80% на начин који зависи од концентрације; Експерименти ин виво на резус мајмунима су потврдили да интравенска ињекција КП-10 (1 нмол/кг) повећава постпрандијални максимум инсулина за 40% и смањује површину испод криве глукозе у крви (АУЦ) за 25%.

Молекуларни механизам: КП-10 → КИСССР → активација Гк протеина → активација ПЛЦ → генерисање ИП3 → отпуштање Ца ² ⁺ ендоплазматског ретикулума → повећање концентрације интрацелуларног Ца ² ⁺ → активација ПКЦ → егзоцитоза гранула инсулина; Истовремено појачајте експресију ГЛУТ2 ћелије, побољшајте унос глукозе и додатно промовише ГСИС.
Предности: Зависност од глукозе, изузетно низак ризик од хипогликемије; Не узрокује исцрпљивање бета ћелија,-дуготрајна употреба не смањује функцију лучења инсулина; Синергичан са ГЛП-1 за побољшање инсулинотропног ефекта.

КП-10 индиректно побољшава осетљивост на инсулин, регулише метаболизам глукозе у јетри, смањује ендогену производњу глукозе и снижава ниво глукозе у крви наташте директним деловањем на ћелије јетре КИС1Р+.
Ефекат: Мишеви са инсулинском резистенцијом изазвани исхраном са високим садржајем масти су интраперитонеално убризгани КП-10 (1 μг/кг/дан, 4 недеље). Експресија кључних ензима хепатичне глуконеогенезе (ПЕПЦК, Г6Паза) смањена је за 30% -50%, активност гликоген синтазе (ГС) повећана је за 40%, глукоза у крви наташте је смањена за 1,5-2,0 ммол/Л, а толеранција глукозе је значајно побољшана.

Молекуларни механизам: Активација КИС1Р у ћелијама јетре → Активација АМПК пута → Инхибиција ЦРЕБ/ПГЦ-1 сигнализације → Смањење регулације транскрипције гена глуконеогенезе; Истовремено повећање инсулинске сигнализације (Акт фосфорилација) → промовисање синтезе гликогена и инхибирање разградње гликогена.

КП-10 је нова мета за сензибилизацију инсулина код дијабетеса типа 2 промовишући експресију ГЛУТ4 и транслокацију мембране у скелетним мишићима, повећавајући унос и оксидацију глукозе и смањујући инсулинску резистенцију.
Ефекат: Кноцкоут КИСС1Р смањује експресију ГЛУТ4 у скелетним мишићима мишева за 40% и унос глукозе за 35%, што доводи до тешке инсулинске резистенције;

Додатак КП-10 (1 μг/кг/дан, 8 недеља) може да преокрене горе наведене абнормалности, да поврати експресију ГЛУТ4 на нивое дивљег типа и да повећа унос глукозе посредован инсулином за 50%.
Клинички значај: КП-10 (1 μг/кг/дан, 12 недеља) је убризган субкутано код пацијената са дијабетесом типа 2 (БМИ 25-30 кг/м²), индекс инсулинске резистенције (ХОМА-ИР) је смањен за 30%, гликозиловани хемоглобин (ХбА1ц.5%) је смањен за 0,08%, а ризик од повећања тежине није смањен.

КП-10 може инхибирати апоптозу ћелија, смањити упалу острваца, побољшати микроциркулацију панкреаса, заштитити функцију ендогених острваца и одложити напредак дијабетеса; Истовремено, може смањити оксидативни стрес и побољшати васкуларне компликације дијабетеса.
Ефекат: Код мишева дијабетеса изазваних стрептозотоцином (СТЗ), после 4 недеље КП-10 интервенције, стопа апоптозе ћелија панкреаса је смањена за 50%, експресија инфламаторних фактора панкреаса (ТНФ-, ИЛ-6) смањена је за 40%, а ниво инсулина у серуму повећан за 30%.

Механизам: Активација КИСССР → активација ПИ3К/Акт пута → инхибиција сигнала апоптозе каспазе-3/9; Истовремено појачајте експресију антиоксидативних ензима (СОД, ГСХ Пк) и ублажите оштећење бета ћелија посредовано реактивним врстама кисеоника (РОС).

КП-10 је природни пептид против гојазности који директно делује на ВАТ КИСССР, инхибирајући диференцијацију адипоцита и синтезу липида, промовишући разградњу масти, смањујући накупљање масти и снижавајући телесну тежину и проценат масти.
Ефекат: Ин витро експерименти са 3Т3-Л1 адипоцитима су показали да 100нМ КП-10 може инхибирати диференцијацију адипоцита за 40% и смањити садржај липида за 50%; Гојазни мишеви на исхрани са високим садржајем масти су интервенисани са КП-10 током 8 недеља (1 μг/кг/дан), што је резултирало губитком тежине од 8% -12%, смањењем тежине епидидималне масти за 30% и смањењем серумских триглицерида (ТГ) и укупног холестерола (ТЦ) за 20% -30%.

Молекуларни механизам:
Инхибиција производње масти: Активација КИСССР → Активација АМПК пута → Инхибиција транскрипционог фактора синтезе СРЕБП-1ц/ППАР масти → Смањење експресије синтазе масних киселина (ФАС) и ацетил ЦоА карбоксилазе (АЦЦ) → Смањена експресија липида Синтхесис.
Промовисање разградње масти: Активација КИСССР → Активација цАМП ПКА пута → Фосфорилација липазе осетљиве на хормоне (ХСЛ) и адипозне триглицерид липазе (АТГЛ) → Појачана липолиза → Повећано ослобађање слободних масних киселина (ФФА) за снабдевање енергијом или транспорт до јетре.

КП-10 активира БАТ КИСССР, појачава експресију кључних термогених протеина УЦП1 и ПРДМ16, промовише термогенезу без дрхтања, повећава потрошњу енергије и смањује ризик од гојазности. То је нова мета за "сагоревање масти".
Ефекат: Нокаутирање КИСС1Р код мишева смањује експресију БАТ УЦП1 за 50%, смањује термогенезу за 40% и повећава ризик од гојазности;

Додатак КП-10 може преокренути абнормалности експресије УЦП1, повећати термогену активност БАТ-а за 60%, повећати потрошњу енергије за 25% и значајно смањити гојазност изазвану исхраном са високим садржајем масти.
Механизам: КП-10 → КИСССР → Гк/ПЛЦ/ИП3/Ца ² ⁺ пут → Ца ² ⁺ прилив → активација ЦРЕБ/ПГЦ-1 сигнала → регулација УЦП1 и ПРДМ16 транскрипције → побољшана митохондријална термогенеза у БАТ.