Пентагастрин ЦАС 5534-95-2

Циљна секвенца: Боц- -Ала-Трп-Мет-Асп-Пхе-НХ₂. Усвојена је стратегија секвенцијалне кондензације АЦ-до-Н терминала, при чему Л-фенилаланимид служи као Ц-терминални почетни материјал.

Селективна заштита бочног-ланца је имплементирана за појединачне аминокиселине: -карбоксилна група аспарагинске киселине је заштићена бензил естерификацијом, индолни део триптофана је подвргнут благом затварању, а Боц се користи за пролазну заштиту амино-групе.

Коришћењем класичног ДЦЦ/ХОБт као кондензационих реагенса, спајање се одвија на ниској температури у ДМФ-у, уз секвенцијално уграђивање Асп, Мет и Трп, након чега следи коначна коњугација са Боц{0}}аланином.

Пост-кондензација, ниско-хидрогенолиза на ниским температурама уклања заштитне групе бочног ланца на бази бензила--, а заостале Боц групе у траговима се цепају под благим третманом ТФА.

Концентровани сирови производ се рекристалише из система растварача са мешањем ацетонитрила-воде. Са ниским капиталним улагањем у производну опрему, овај процес је био широко прихваћен за рану масовну производњу лекова са укупним приносом у распону од 32% до 38%. Његови главни недостаци укључују гломазну међуизолацију и прекомерно испуштање отпада, што доводи до постепене замене технологијом синтезе у чврстој{5}} фази.

2-хлоротритилхлоридна смола (ЦТЦ смола) је изабрана као чврсти носач. Фмоц-Пхе-НХ₂ се прво усидри на матрици смоле, а незаузета места реактивне смоле се затварају метанолом.

Са ДМФ-ом као реакционим медијумом, Фмоц депротекција је завршена коришћењем пиперидина, а карбоксилна активација је реализована са ХБТУ/ХОБт. Фмоц-Асп(ОБзл), Фмоц-Мет и Фмоц-Трп се узастопно спајају од Ц-терминуса ка Н-крају, а терминал Боц- -Ала (Фмоц-бесплатан) се уводи у последњем кораку.

Одвајање од смоле и уклањање заштите глобалног бочног{0}}ланца се изводе на температури околине са коктелом за цепање ТФА; смола се уклања филтрацијом, а концентровани филтрат се подвргава препаративном ХПЛЦ пречишћавању реверзне-фазе на Ц18 колони са градијентом елуирања ацетонитрил-воде, након чега следи лиофилизација да би се добила широка -фамацеутска сировина велике чистоће или чистоћа једнака 98% од 5% и чистоће веће од 5%. 60%.

Овај метод карактерише минималне нежељене реакције и једноставно пречишћавање, у складу са производним спецификацијама за активне фармацеутске састојке -класе фармакопеје. Последњих година, оптимизоване еколошке-процедуре које усвајају реагенсе за одвајање без флуора-драстично су смањиле загађење отпадне{4}}воде и постале пожељна производна технологија за фармацеутске произвођаче широм света.

Британски физиолог Едкинс је 1905. године изнео хипотезу да слузокожа антралне коморе лучи гастрин, хуморални фактор који модулира излучивање желудачне киселине путем циркулације крви.

Ограничена недовољним технологијама пречишћавања, ова хипотеза је остала контроверзна и недоказана скоро пола века. Године 1926, кинески физиолог Лин Кешенг је потврдио постојање гастроинтестиналних ендокриних супстанци путем експеримената на животињама и допунио физиолошки оквир хипотезе о гастрину, али природни мономерни гастрин није изолован.

Тек 1959. Грегори и Трејси са Универзитета у Ливерпулу, Велика Британија, пречистили су природни хептадекапептид гастрин Г17 из свињске антралне слузокоже користећи противструјну дистрибуцију и хроматографију на гелу Сепхадек. Њихова потврда његове -стимулативне активности на киселину поставила је чврсте хемијске и физиолошке основе за истраживање гастрина.

Године 1964. исти истраживачки тим је завршио потпуно секвенцирање аминокиселина Г17. Сегментална синтеза и скрининг потврдили су да Ц-терминални тетрапептид Трп-Мет-Асп-Пхе-НХ₂ чини фармакофорно језгро, у потпуности задржавајући природни рецептор гастрина-капацитет везивања-дуге{ активности{8} киселине у желуцу, као и стимулацију желудачне киселине. Н-терминални ланац аминокиселина регулише само ин{10}}метаболизам ин виво без есенцијалне фармаколошке функције.

У позадини хитне клиничке потражње за стандардизованим дијагностичким реагенсима за функцију желудачне киселине и високе цене плус ограничене понуде екстрахованог природног хептадекапептида, ИЦИ Пхармацеутицалс је сарађивао са физиолошким истраживачима на покретању развојног пројекта.

Коњугацијом Боц-заштићеног -аланина на амино терминус активног тетрапептида, конструисан је стабилнији дериват пентапептида да се одупре брзој ензимској хидролизи ин виво.

Потпуна хемијска синтезапентагастринје постигла Контурекова истраживачка група 1967. године, са-ин витро тестовима и тестовима на животињама који су потврдили његову моћ излучивања киселине-еквивалентну природном гастрину. Агент је исте године добио маркетиншко одобрење у Европи и од тада је постао златни{4}}стандардни реагенс за испитивање излучивања желудачне киселине.

Накнадна одобрења су дата у Сједињеним Државама, Јапану и Кини за скрининг гастринома и процену функције паријеталних ћелија. Почевши од 1990-их, његова примена се проширила на фундаментална истраживања као фармаколошко једињење које циља на ЦЦК-Б рецептор, и оно је до данас остало класично референтно једињење у дигестивној фармакологији.