Схаанки БЛООМ Тецх Цо., Лтд. је један од најискуснијих произвођача и добављача филготиниба цас 1206161-97-8 у Кини. Добродошли у велепродају висококвалитетног филготиниба цас 1206161-97-8 за продају овде из наше фабрике. Доступна је добра услуга и разумна цена.
Филготиниб, молекулска формула је Ц21Х23Н6О3С, ЦАС 1206161-97-8, а молекулска тежина је 441,52 г/мол. То је бели чврсти прах, без мириса. Растворљив у ДМСО на собној температури, слабо растворљив у етанолу, нерастворљив у води. Има добру термичку стабилност и може се дуго чувати у стабилним условима. Он је неутралан лиганд и не може директно да учествује у редокс реакцијама. Међутим, када су у комплексу са другим металним јонима, могу се показати редокс својства. У клиничким испитивањима, доказано је да је релативно безбедан у терапијским дозама, али у експериментима на животињама, производи са високим дозама могу изазвати токсичност јетре и репродуктивну токсичност. То је једињење малог молекула за орални третман реуматоидног артритиса и других аутоимуних болести. Међутим, примарне хемикалије које производи Схаанки Ацхиеве цхем-тецх Цо., Лтд се користе само у лабораторијама.
|
|
|
|
Хемијска формула |
C21H23N5O3S |
|
Тачна маса |
425 |
|
Молецулар Веигхт |
426 |
|
m/z |
425 (100.0%), 426 (22.7%), 427 (4.5%), 427 (2.5%), 426 (1.8%), 428 (1.0%) |
|
Елементарна анализа |
C, 59.28; H, 5.45; N, 16.46; O, 11.28; S, 7.53 |
Његова молекуларна структура је следећа:
При чему се централни прстен састоји од деривата карбазола и деривата пиролопиримидина, а ова два су повезана преко метил групе. На хетероциклу постоји атом кисеоника пиридоксона, алкиламино група и акриламид група. Цео молекул представља уврнути спирални облик, који омогућава производу високу селективност и афинитет за ЈАК1 сигнални пут.
То је хемијски стабилно мало молекуларно једињење које није склоно реакцијама распадања у нормалним условима. Међутим, пошто је то електрофилно једињење, у води се могу јавити реакције адиције или реакције нуклеофилне супституције.
Поред тога, може такође учествовати у реакцији хидролизе амида, која хидролизује акриламидну групу у акролеин и амино једињења. Ова реакција хидролизе може се десити ин виво или ин витро метаболизам и може утицати на фармаколошку активност и метаболичку кинетику производа.
Генерално, као орални лек, треба да се апсорбује у дигестивном тракту и уђе у крвоток да би показао фармаколошке ефекте. Стога, његове реакционе особине имају одређени утицај на апсорпцију лека, метаболизам и фармакодинамику, што треба узети у обзир у процесу дизајнирања и припреме лека.
Филготинибје орално једињење малих молекула за лечење реуматоидног артритиса и других аутоимуних болести. То је инхибитор Јанус киназе (ЈАК) који блокира вишеструке сигналне путеве у ћелијама, смањујући упалу и претерано активан имуни систем. Све употребе производа у клиничким и пред-клиничким пољима биће детаљно описане.
1. Лечење реуматоидног артритиса:
Реуматоидни артритис је уобичајена аутоимуна болест у којој пацијенти често имају симптоме као што су отицање зглобова и бол. То је селективни инхибитор ЈАК1 који може ублажити симптоме реуматоидног артритиса модулацијом одговора имуног система. Бројна клиничка испитивања су доказала да може значајно побољшати симптоме као што су функција зглобова, бол и оток код пацијената са реуматоидним артритисом.
2. Лечење инфламаторне болести црева:
Инфламаторна болест црева, укључујући Црохнову болест и улцерозни колитис, је хронична, неповратна цревна упала. Може смањити интестинални инфламаторни одговор инхибирањем ЈАК1 сигналног пута, а очекује се да ће постати нови лек за лечење инфламаторне болести црева. Прелиминарни резултати клиничких испитивања показују да има добру ефикасност у лечењу инфламаторних болести црева.
3. Лечење псоријазе:
Псоријаза је уобичајена аутоимуна болест коже коју карактеришу плакови, еритем и љуштење коже. Може помоћи у регулисању активности имуног система и смањењу симптома пацијената са псоријазом инхибирањем ЈАК1 сигналног пута. У току клиничко испитивање фазе ИИ процењује безбедност и ефикасност производа у лечењу псоријазе.
4. Лечење системског еритематозног лупуса:
Системски еритематозни лупус је аутоимуна болест непознате етиологије која изазива симптоме као што су бол у мишићима, умор и грозница. Може смањити инфламаторни одговор и активност имуног система код пацијената са системским еритематозним лупусом инхибирањем ЈАК1 сигналног пута, чиме се смањују симптоми пацијената. Тренутно је у току клиничко испитивање како би се проценила његова безбедност и ефикасност у лечењу системског еритематозног лупуса.
5. Лечење болести сувог ока:
Болест сувог ока је уобичајена болест ока. Пацијенти ће осетити суве очи, пецкање, замор очију и друге симптоме. Може смањити симптоме код пацијената са болешћу сувог ока сузбијањем инфламаторног одговора у имунолошком систему. Текућа претклиничка студија показује да има добар потенцијал за лечење болести сувог ока.
Све у свему,Филготинибје терапеутски лек-широког спектра који може да ублажи симптоме повезане са различитим аутоимуним болестима модулацијом активности имуног система. У будућности, са објављивањем више резултата клиничких испитивања, очекује се да постане нови лек за лечење различитих аутоимуних болести.
6. Основне индикације и механизам деловања
1. Реуматоидни артритис (РА)
Механизам деловања: Фего тиниб, као селективни инхибитор ЈАК1, циља на трансдукцију сигнала про-инфламаторних цитокина као што су ИЛ-6 и ТНФ - . инхибирањем ЈАК1-СТАТ3 пута, смањењем нивоа инфламаторних фактора у синовитису и успоравањем процеса разарања зглоба.
Клиничка испитивања:
ДАРВИН серија студија: клиничка испитивања фазе ИИИ (ДАРВИН 1/2/3) показала су да је при дози од 200 мг КД стопа одговора АЦР20 (побољшање симптома у зглобовима од 20%) достигла 76% -80%, што је значајно боље од плацебо групе (43% -50%).
Дугорочна ефикасност: Опен Лабел Ектендед Студи (ГЛАДИУС) је показала да континуирани третман током 4 године смањује ризик од прогресије сликања зглобова (као што је ерозија кости) за 46% и постиже трајну стопу ремисије од 60%.
Клиничке предности: У поређењу са традиционалним синтетичким ДМАРД-овима као што је метотрексат, феголотиниб има бржи почетак деловања (побољшање бола у року од 2 недеље) и још увек је ефикасан код рефракторних пацијената са РА (оних са слабим одговором на биолошке лекове).
2. Улцерозни колитис (УЦ)
Терапијски статус: Први одобрени орални ЈАК инхибитор за умерену до тешку УЦ, попуњавајући празнину у лечењу пацијената са недовољним одговором на биолошке лекове као што су моноклонска антитела на ТНФ.
Кључни експеримент:
СЕЛЕКЦИЈА Студија: Укључено је укупно 2040 пацијената, а стопа клиничке ремисије (Мајо скор мањи од или једнак 2) у групи од 200 мг КД након 10 недеља индукционе терапије била је 26,1%, док је стопа ремисије након 58 недеља терапије одржавања била 37,2%.
Оптимизација дозе: За особе које теже мање од 50 кг или са умереним оштећењем функције јетре и бубрега, дозу треба смањити на 100 мг КД како би се уравнотежила ефикасност и безбедност.
Функционалне карактеристике: Инхибирањем ЈАК1-СТАТ1/3 пута, смањењем цитокина као што су ИФН - и ИЛ-17, побољшањем зарастања цревне слузокоже и смањењем крварења и дијареје.
Усвајањем интегрисаних спојева високих{0}}перформанси, ЦРА серија може да повећа темпо за 25%, а продуктивност може да достигне нови врхунац; алгоритам за сузбијање вибрација је надограђен да би се постигао добар ефекат против-потресања; алгоритам комплетне-параметар ДХ компензације и ТруеМотион алгоритам су подржани, а апсолутни алгоритам за положај 0 и2. 0,4 мм под променом кретања става, а закривљено кретање је прецизно и стабилно.
3. Псоријатични артритис (ПсА)
Клинички докази:
МАНТА РАи студија: Третман са 200 мг КД током 13 недеља резултирао је стопом одговора од 48% за кожне симптоме (смањење ПАСИ скора веће или једнако 50%) и 56% за симптоме зглобова (АЦР20).
Механизам деловања: Инхибирају пут ЈАК1-СТАТ1/3, смањују цитокине као што су ИЛ-17 и ИЛ-23 и побољшавају лезије плака и упалу везивања.
Клиничке предности: За пацијенте са ПсА са недовољним одговором на метотрексат, комбинација негефитиниба и локалног лечења може значајно побољшати њихов квалитет живота.
Филготинибје орално једињење малих молекула за лечење реуматоидног артритиса и других аутоимуних болести. Биће описане све синтетичке методе за производ.
Његова синтеза почиње аминацијом 5-флуоро-2-метиланилина. Прво, реаговати 5-флуоро-2-метиланилин са натријум изопропил бисулфатом да би се добио одговарајући амид интермедијер. Затим је, под дејством натријум карбоната и метанола, амидни интермедијер разложен да би се добио 5-флуоро-2-метиланилин.
Затим ставите 5-флуоро-2-метиланилин и цис- и транс-акрилонитрил заједно са Н,Н-диметилформамидом (ДМФ) и триетиламином у реакциону посуду и користите ДЦЦ (хемија ди карбоксил хлорида, хемија дикарбоксил хлорида) или ДИЦ'-циклохидроксид (Н-хеицикла) активатори. После реакције, транс и цис-2-[(5-флуоро-2-метилфенил)амино]-3-пиролидин-1-карбонитрил су добијени као два хирална изомера. Ова фаза реакције се такође назива Уги реакција.
У следећем кораку, метиловани тетрациклин у транс изомеру се селективно оксидује коришћењем селективног катализатора у присуству мравље киселине и етилен гликола да би се формирао -ЦХО супституент. Након пажљиве оптимизације, добијен је производ високог приноса.
Затим је транс изомер-2-[(5-флуоро-2-метилфенил)амино]-3-(4-метоксиметилфенилтио)-пиролидин-1-ол помешан са Н-хлоробутилдиметилкарбаматом (ЦБДА) ради премошћавања циклизације. Реакциони услови су изведени на ниској температури од -78 степени у атмосфери азота. Коначни производ је то.
Изнад је детаљан опис свих синтетичких метода производа. Ове методе су развијене и оптимизоване у софистицираним лабораторијским-операцијама које одузимају много времена како би се повећао принос и чистоћа производа и осигурало да квалитет производа испуњава стандарде фармацеутске индустрије.
Будући правци и изазови
● Персонализована медицина
Како наше разумевање патофизиологије аутоимуних болести наставља да се развија, расте интересовање за персонализоване приступе медицине који прилагођавају лечење индивидуалним карактеристикама пацијента. Висока селективност Филготиниба за ЈАК1 чини га атрактивним кандидатом за персонализовану терапију, јер може да понуди побољшану ефикасност и безбедност у специфичним популацијама пацијената. Будућа истраживања ће се фокусирати на идентификацију биомаркера који могу предвидети одговор на филготиниб и водити одлуке о лечењу.
● Комбиноване терапије
Комбинована терапија са филготинибом и другим ДМАРД или биолошким лековима може побољшати терапијску ефикасност и смањити ризик од нежељених догађаја. Текућа клиничка испитивања истражују потенцијалне предности комбиновања филготиниба са агенсима као што су инхибитори фактора туморске некрозе (ТНФ), инхибитори ИЛ-17 и агенси за смањење броја Б-ћелија. Ове студије ће пружити вредан увид у оптималну употребу филготиниба у режимима комбиноване терапије.
● Регулаторни и тржишни изазови
Упркос свом обећавајућем клиничком профилу, филготиниб се суочио са регулаторним изазовима, посебно у Сједињеним Државама, где је Управа за храну и лекове (ФДА) издала писмо са комплетним одговором (ЦРЛ) 2020. године, наводећи забринутост у вези са укупним профилом ризика-профила ризика од лека. Ова одлука је одложила одобрење филготиниба на америчком тржишту, иако је и даље доступан у Европи и Јапану. Решавање ових регулаторних проблема и спровођење додатних студија како би се даље карактерисала безбедност и ефикасност филготиниба биће од кључног значаја за његово глобално одобрење и комерцијални успех.
Често постављана питања
Зашто је његов активни метаболит 10 пута мање ефикасан од оригиналног лека, али и даље главни доприноси ефикасности ин виво?
+
-
Пошто је системска изложеност овог метаболита у људском телу 16-20 пута већа од оне код оригиналног лека, то је довољно да се надокнади његова недовољна ефикасност. Комбиновани ефекат ова два продужио је време инхибиције лека на ЈАК1 путу.
Које су јединствене предности ризика од интеракције лекова у поређењу са другим ЈАК инхибиторима?
+
-
Не метаболише га ензим ЦИП450 јетре и супстрат је за П-гликопротеин. Стога, када се користи у комбинацији са уобичајеним антифунгалним лековима, антибиотицима или кардиоваскуларним лековима, вероватноћа значајних интеракција је мала и обично не захтева прилагођавање дозе.
Зашто реуматоидни артритис још није одобрен за лечење у Сједињеним Државама?
+
-
Америчке регулаторне власти за лекове забринуте су због потенцијалне токсичности тестиса. Захтев за више података из клиничких истраживања о његовом утицају на параметре сперме у 2020. години директно је довео до кашњења у процени његових индикација за РА у Сједињеним Државама.
Да ли постоји значајна разлика у ефикасности и безбедности између доза од 200 мг и 100 мг у лечењу реуматоидног артритиса?
+
-
Што се тиче ефикасности, студије су показале да нема велике разлике између њих. Али најновија дугорочна{1}}анализа безбедности открива да може постојати потенцијална корелација дозе између дозе од 200 мг и већег ризика од шиндре, малигнитета и свих{3}}морталитета код пацијената старијих од 65 година.
На који ће се специфични утицај утицати на ефикасност претходног лечења пацијената са сложеним улцерозним колитисом?
+
-
Истраживања су открила да што су напредније терапије (као што су биолошки лекови) које су коришћене у прошлости, то може бити лошија ефикасност негефитиниба. Ово указује да његов секвенцијални положај на путу лечења може утицати на његову стварну ефикасност.
Popularne oznake: филготиниб цас 1206161-97-8, добављачи, произвођачи, фабрика, велепродаја, куповина, цена, расути, на продају