Како флураланер омета нервни систем паразита?

Паразити су развили изузетно софистициране стратегије преживљавања током милиона година. Ипак, један молекул -флураланер- успева да пресече ту одбрану са невероватном прецизношћу. Разумевање како ово једињење уништава нервни систем паразита није само ствар научне радозналости. Такође открива зашто је флураланер данас постао један од најпоузданијих активних фармацеутских састојака у ветеринарским и агрохемијским истраживањима.

Овај чланак пролази кроз основне механизме који стоје иза деловања флураланера, од његовог уласка у нервно ткиво паразита до каскаде догађаја који се завршавају неповратном парализом.

Флураланер Дропс

1. Општа спецификација (на лагеру)
(1) Решење
(2) Таблет
(3) Ињекција
(4) Спреј
(5) Капи
2. Прилагођавање:
Преговараћемо појединачно, ОЕМ/ОДМ, без бренда, само за научно истраживање.
Интерни код:БМ-9-007
Флураланер ЦАС 864731-61-3
Главно тржиште: САД, Аустралија, Бразил, Јапан, Немачка, Индонезија, Велика Британија, Нови Зеланд, Канада итд.
Произвођач: БЛООМ ТЕЦХ Кси'ан Фацтори
Анализа: ХПЛЦ, ЛЦ-МС, ХНМР
Технолошка подршка: Р&Д Депт.-4

Архитектура хлоридних канала инсеката

У нервном систему инсеката, хлоридни канали делују као капије. Отварају се када су присутни инхибиторни неуротрансмитери, дозвољавајући негативно наелектрисаним хлоридним јонима да уђу у ћелију. Овај унутрашњи ток чини ћелијску мембрану позитивнијим наелектрисањем, што утишава неурон и контролише моторичку акцију. Без овог процеса, активиране нервне ћелије не могу да се врате у стање мировања.

Флураланер селективно циља на хлоридне канале који су контролисани лигандима. Према истраживању које су проучавали стручњаци из области ентомологије, флураланер се везује за не-конкурентно инхибиторно место на овим каналима. Ово спречава њихово отварање чак и када су присутне праве хемикалије.

На синаптичком нивоу, то значи да више нема контроле над инхибиторним сигналима.

Зашто паразити не могу да надокнаде

Паразити чланконожаца, попут бува, крпеља и гриња, имају много једноставнији нервни дизајн са мање сувишних путева од домаћина сисара. Када се флураланер веже за хлоридни канал, не постоји други начин да се јони врате у равнотежу. Без обзира колико је неуротрансмитера присутно, канали остају затворени, не остављајући отпор узбудљивим порукама. Неколико студија је показало да је та осетљивост оно што чинифлураланертако ефикасан против циљаних паразита, а да је и даље безбедан за сисаре.

Како инхибициона неуротрансмисија нормално функционише

У здравом нервном систему инсеката, хемикалије које блокирају повезују се са мембранским рецепторима и пропуштају хлоридне јоне. Овај процес балансира ексцитаторне улазе и спречава пребрзо покретање неурона. Цео систем почива на деликатној електрохемијској равнотежи. Ако га само мало нагнете, редовно кретање постаје дрхтаво; ако га много нагињете, организам почиње неконтролисано да се тресе.

Флураланер нарушава ову равнотежу на нивоу рецептора, а не на нивоу стварања неуротрансмитера. Ово је веома важна разлика. Једињења која заустављају стварање неуротрансмитера могу изазвати корективну биосинтезу.

Флураланер потпуно избегава ту могућност радећи директно на протеинској структури јонских канала. Ово спречава рецептор да реагује без обзира на то колико инхибиторног неуротрансмитера паразит прави.

Селективни притисак на неурално ткиво чланконожаца

Чињеница да је флураланер селективан није случајност. Кључни региони везивања на хлоридним каналима са ГАБА-затварањем су физички различити од својих пандана код сисара. Флураланер користи предности ових структурних разлика; његов молекуларни облик веома добро одговара месту рецептора артропода, док је врло мало у интеракцији са рецепторима људског мозга. Према -рецензираним фармаколошким студијама, ово једињење се много јаче везује за рецепторе инсеката него за рецепторе кичмењака. Због тога је веома безбедан за животиње које се користе као домаћини.

Каскада од блокираних канала до моторне дисфункције

Када хлоридни канали не раде, нормални инхибиторни сигнал у синапси не реагује ни на какве ексцитаторне сигнале који долазе. Акциони потенцијали настављају да се крећу напред због токова јона натријума и калијума, али ништа не снижава напон мембране на почетни ниво. Ово доводи до континуиране деполаризације, што значи да ћелија пали све време без престанка.

У погледу понашања, ово се показује као дрхтање које није регулисано, укочена парализа и коначно губитак свих мишићних функција. Паразит не може да се креће, једе или прави више копија себе. Електрофизиолошка испитивања на изолованим препаратима нервних артропода показују да су наномоларне концентрације флураланера довољне да изазову овај ефекат.

Ово показује колико је једињење моћно на ћелијском нивоу.

Трајање и фармакокинетика

Флураланеризазвао је велико интересовање за студије јер остаје активан дуго времена. Пошто су његови молекули липофилни, може да се креће у масно ткиво у организму домаћина и полако улази у крвоток током недеља или месеци. Ово дуготрајно-присуство у плазми обезбеђује да сваки паразит који покушава да се храни буде изложен нивоима једињења који спречавају његово деловање. Истраживачи који су мерили количину флураланера у плазми третираних животиња открили су да се нивои још увек могу детектовати 12 недеља након давања лека. То је због фармакокинетичких карактеристика лека, које подржавају његову употребу у-ветеринарским формулацијама дуготрајног дејства.

ГАБА-Затворени хлоридни канали као примарни циљеви

У нервном систему артропода, гама-аминобутерна киселина (ГАБА) је главни неуротрансмитер који успорава нервне сигнале. Делује кроз ГАБА{2}}затворене хлоридне канале, а флураланер блокира ове канале без конкуренције са ГАБА. Ово значи да се не такмичи са ГАБА за место везивања агониста. Уместо тога, закључава канал затворен везивањем за друго алостерично место. Студије које су већ објављене о везивању рецептора показују да је ова алостерична интеракција јака и траје дуго, са довољно ниским стопама дисоцијације да би рецептор био заузет дуго времена.

Глутамат-Затворени хлоридни канали и двострука-циљна фармакологија

Поред блокирања ГАБА рецептора, флураланер такође блокира хлоридне канале (ГлуЦлс) затворене глутаматом{0}}, који се налазе само код инсеката. У периферном нервном систему ракова, ови канали такође делују као инхибитори, а њихово блокирање флураланером чини синаптичко оштећење изазвано антагонизмом ГАБА канала још горе. Због двоструког-механизма циља, зглавкари морају да се носе са неуспехом два одвојена инхибиторна пута у исто време. То значи да ексцитаторна трансмисија уопште нема регулаторну противсилу.

Молекуларна-ко-веза организма

Да бисте успоставили везу између молекуларних догађаја и резултата у целом телу, морате да видите нервни систем као мрежу. Неке хемикалије звфлураланерможе да спречи рад и ГАБА{0}}и глутамат-затворених хлоридних канала. Ово спречава моторне неуроне да инхибирају скелетне мишиће. Када неуромускуларни спојеви добијају константне ексцитаторне сигнале без икакве инхибиторне регулације, мишићи се контрахују дуго времена. Због начина на који се супстанца везује за рецепторе, паразит прелази у стање спастичне парализе од које се не може опоравити.

Зашто је овај механизам важан за истраживање и производњу

Флураланер је веома поуздан активни састојак за формулације јер делује на веома специфичан начин-супротстављајући се двоструким хлоридним каналима код зглавкара. Истраживачи који раде на ектопаразитицидима могу да рачунају на однос дозе-одговора који се не мења, а произвођачи добијају од добро-познате мете коју не треба преформулисати за различите врсте паразита. Фармацеутски средњи програмери и добављачи специјалних хемикалија који раде у ветеринарском фармацеутском простору морају у потпуности да разумеју овај пут.

Флураланерутиче на паразитске нервне системе на веома специфичан начин: не-конкурентно се везује за хлоридне канале чланконожаца које контролишу и ГАБА и глутамат, заустављајући слање инхибиторних сигнала и изазивајући претерано узбуђење неурона дуго времена. Ланчана реакција почиње преактивношћу моторних неурона и завршава се потпуно парализованим паразита. То је стандардно једињење у савременим истраживањима ектопаразитицида јер селективно циља на структуре рецептора артропода и има добар фармакокинетички профил.

Блоомтецхз је ту када су тачност, квалитет и поузданост важни. Блоомтецхз је поузданфлураланерпровајдер са више од 12 година искуства у органској синтези и фармацеутским интермедијерима. Они воде производни погон од 100.000-квадратних-метара{5}}ГМП-сертификованог производног погона који испуњава стандарде америчке ФДА, ЕУ, Јапана и ЦФДА. Наш метод контроле квалитета у три-степена укључује преглед на радном месту,-КА/КЦ у кући и анализу од стране треће стране. Ово осигурава да свака серија испуњава најстроже међународне стандарде. Наш тим вам даје тачне цене, поуздано време испоруке и сву папирологију која вам је потребна за лако царињење, било да су вам потребне мале количине за истраживање или велике количине за производњу. Разговарајте с нама одмах о томе како вам Блоомтецхз може помоћи у вашим пословним или истраживачким циљевима.

Пошаљите нам поруку наSales@bloomtechz.com.

1. Озое, И., Асахи, М., Озое, Ф., Накахира, К., & Мита, Т. (2010). Антипаразитски изоксазолин А1443 је моћан блокатор хлоридних канала затворених лигандом инсеката-. Биоцхемицал анд Биопхисицал Ресеарцх Цоммуницатионс, 391(1), 744–749.

2. Гасел, М., Волф, Ц., Ноацк, С., Виллиамс, Х., & Илг, Т. (2014). Нови изоксазолински ектопаразитицид флураланер: селективна инхибиција хлоридних канала -аминобутерне киселине- и глутаматом-у артропода -аминобутерне киселине- и инсектицидне/акарицидне активности. Биохемија инсеката и молекуларна биологија, 45, 111–124.

3. Дриден, МВ, Цанфиелд, МС, Гроватт, Д., & Смитх, В. (2015). Компаративна брзина убијања флураланера и афоксоланера против бува на експериментално инфестираним псима. Ветеринарска паразитологија, 212(3–4), 413–417.

4. Килп, С., Рамирез, Д., Аллан, МЈ, Роепке, РКА, & Нуернбергер, МЦ (2014). Фармакокинетика флураланера код паса након једне оралне или интравенске примене. Паразити и вектори, 7, 85.

5. Таензлер, Ј., де Вос, Ц., Роепке, РКА, Френаис, Р., & Хецкеротх, АР (2014). Ефикасност флураланера против инфестације Отодецтес цинотис код паса и мачака. Паразити и вектори, 7, 425.

6. Вуертз, С., & Гассел, М. (2016). Једињења изоксазолина и њихова активност на лигандом-затвореним хлоридним каналима код артропода: напредак у молекуларној ентомологији. Часопис за физиологију инсеката, 88, 40–48.