Механизам деловања флураланера: циљање на јонске канале паразита

Када се власници кућних љубимаца питају како једна орална доза може заштитити њиховог пса или мачку од бува и крпеља до 12 недеља, одговор је молекуларан - унутар нервног система било ког паразита који се усуђује да нападне. Флураланерубија ометањем одређених јонских канала неопходних за преживљавање артропода, изазивајући брзу парализу и смрт. Не само да је разумевање овог процеса интелектуално корисно, већ такође објашњава зашто је флураланер постао један од најпоузданијих активних састојака у савременој ветеринарској паразитологији.

Флураланер таблета

1. Општа спецификација (на лагеру)
(1) Решење
(2) Таблет
(3) Ињекција
(4) Спреј
(5) Капи
2. Прилагођавање:
Преговараћемо појединачно, ОЕМ/ОДМ, без бренда, само за научно истраживање.
Интерни код:BM-2-079
Флураланер ЦАС 864731-61-3
Главно тржиште: САД, Аустралија, Бразил, Јапан, Немачка, Индонезија, Велика Британија, Нови Зеланд, Канада итд.
Произвођач: БЛООМ ТЕЦХ Кси'ан Фацтори
Анализа: ХПЛЦ, ЛЦ-МС, ХНМР
Технолошка подршка: Р&Д Депт.-4

Улога ГАБА-затворених хлоридних канала у неурологији паразита

Гама-аминобутерна киселина (ГАБА) је главна хемикалија која успорава нервне сигнале код инсеката и паука. Уобичајено је да се ГАБА везује за свој рецептор на мембрани нервних ћелија. Ово отвара пут хлоридним јонима да уђу у ћелију. Овај прилив чини ћелију негативнијим наелектрисањем, што је смирује и спречава да буде претерано стимулисана.

Молекул флураланера се везује за ГАБА-Цл канал на начин који се не такмичи са другим молекулима. Ово везивање физички затвара поре канала, тако да хлорид не може да уђе у нервну ћелију чак и ако ГАБА није тамо. Ако нема сигнала за блокирање, ћелија се пали све време без управљања.

То чини мишиће и нервни систем паразита све време веома узбуђеним, што га брзо паралише и убија. Електрофизиолошке студије које су објављене показују да флураланер може блокирати овај ефекат у наномоларним дозама у нервном ткиву артропода. Ово доказује да је веома ефикасан у убијању штеточина.

Зашто блокада хлоридних канала брзо убија паразите

Када покушавате да се решите паразита, брзина деловања је веома важна. Потребно је само неколико минута да флураланер стигне до нервних ганглија бува или крпеља који су третирани након што се хране крвљу третираног домаћина. Блокирање ГАБА-Цл канала је прилично неповратно у физиолошком смислу, што значи да паразит не може само да избаци хемикалију и да се опорави.

Резултати лабораторијских тестова објављени у рецензираним часописима за ветеринарску фармакологију показују да је више од 98% популација Цтеноцепхалидес фелис ​​(мачје буве) убијено након 12 сати третмана домаћина, а све су нестале у року од 48 сати. Ако блокирате јонске канале, врло брзо убија неуроне организма. Ова временска линија то врло јасно показује.

Друга молекуларна мета јединствена за бескичмењаке

Ако узметефлураланер, такође утиче на ГлуЦл канале, који су другачији тип блокирајућих јонских канала од ГАБА рецептора. Бескичмењаци су једине животиње које имају ове канале. Кичмењаци их немају у свом нервном систему. ГлуЦл канали код артропода раде као ГАБА-Цл канали код људи. Они пуштају хлоридне јоне у нервну ћелију када се глутамат веже за њих, што зауставља нервно деловање.

Флураланер блокира ГлуЦл канале на начин који је сличан начину на који ГАБА-Цл рецептор ради свој посао. Ово зауставља проток хлорида и одузима неопходну контролу о томе колико брзо неурони могу да се активирају.

Важно је напоменути да ако популација паразита постане слабија у односу на један од типова канала, друга мета би и даље била сигурна. Молекул флураланера је структурно бољи од својих претходника са једном метом у класи изоксазолина јер може да ради више ствари одједном.

Синергистичка неуротоксичност кроз двоканалну инхибицију

Када су и ГАБА-Цл и ГлуЦл канали блокирани у исто време, они раде заједно да оштете неуроне много више него када је сваки канал блокиран сам. Неурони чланконожаца: ватрени ланац који измиче контроли, а оба система инхибиције престају да раде. Ацетилхолин се накупља на неуромишићним спојевима, мишићне групе се контрахују без опуштања, а паразит брзо прелази из хиперактивности у потпуно парализовану.

Када погледате криве дозе-одговора једноциљних изоксазолина и флураланера један поред другог, можете видети да оба имају двоструки профил инхибиције са великим падом концентрације потребне за убијање неурона. Као резултат тога, мање апсолутне количине могу и даље бити у стању да ефикасно убијају паразите, што је важна ствар о којој треба размишљати када правите безбедне лекове за животиње.

Како претерана ексцитација неурона напредује до парализе целог тела

Познато је да када се јонски канали блокирају, добро позната каскада на ћелијском нивоу престаје да ради. Када је прилив хлорида блокиран на ГАБА-Цл- и ГлуЦл-места, акциони потенцијал у моторним неуронима наставља да се шири. Моторни неурон тада говори мишићним влакнима да се затегну, али никада не шаље сигнал да се олабаве. Мишићи иду у сталну тетаничну контракцију, што инсекта чини тврдим, неспособним да се креће заједно и не може да се храни или размножава.

Код врста крпеља као што су Икодес сцапуларис и Дермацентор вариабилис, неуромишићни систем се урушава пре него што крпељ може у потпуности да се напије. Ово скраћује време у коме се патогени који изазивају болести могу пренети на домаћина.

Ако изложите буве које не могу да се крећу, оне престају да једу и скачу у року од неколико сати. Ово зауставља ширење болести као што је Бартонелла спп.

Зашто су хлорид-јонски канали критичне мете за Флураланер?

Када је реч о нервном систему инсеката и крпеља, канали хлоридних јона нису само додатни делови који су ту; неопходни су за све случајеве инхибиторне неуротрансмисије. Да би неурони били правилно контролисани, ГАБА-Цл и ГлуЦл канали морају исправно функционисати.Флураланерради на овим линијама тако да паразит не може да заобиђе или промени свој пут. Да бисмо то надокнадили, не постоји други систем канала за блокирање.

Важно је напоменути да животиње имају хлоридне канале са ГАБА-ом, али се они углавном налазе у мозгу и централном нервном систему (ЦНС),

који је заштићен крвно-можданом баријером (БББ). Молекуларна тежина и структура флураланера значе да не може да прође кроз БББ код паса и мачака јер је липофилан. Налази се у крвотоку малих животиња и могу га користити паразити, али не достиже циљеве мозга код сисара у клинички релевантним количинама. Због тога је флураланер безбедан за кућне љубимце у терапеутским дозама: утиче само на одређене структуре.

Структурне разлике које дају селективност врста

Садржај аминокиселина у трансмембранском региону канала одређује диференцијацију флураланера између ГАБА рецептора артропода и сисара. Подјединице ГАБА-Цл рецептора за чланконошце се разликују од подјединица хуманог ГАБА-А рецептора, посебно у ТМ2 региону који облаже поре. Стеричка и електростатичка комплементарност џепа за везивање флураланера више одговара конформацији рецептора артропода него конформацији рецептора сисара.

Постоје разлике у енергији везивања између конформација артропода и људског рецептора од неколико килокалорија по молу у испитивањима молекуларног спајања пријављених у фармаколошкој литератури.

Ово се преводи у односе селективности процењене у редовима величине. Ово није случајна безбедносна карактеристика, већ производ намерног структуралног дизајна изоксазолинске скеле.

Безбедносни профил подржан од стране механизма селективности

Овај механизам селективности је директно повезан са великом сигурносном маргином приказаном у студијама на животињама. Регулаторни досијеи који подржавају дозволе за стављање у промет у многим земљама не показују никакве штетне неуролошке ефекте код паса или мачака у дозама неколико пута већим од терапијског опсега. Ова молекуларна теорија је у доброј сагласности са постигнутим клиничким налазима: ГАБА-А неурона сисара је погођен, јер лек не стиже до Цл канала у одговарајућој концентрацији.

Структурне разлике у рецепторима ограничавају афинитет везивања чак и на периферним местима. Ова фармакокинетичка/фармакодинамичка селективност нуди флураланеру фармаколошки елегантно решење за дуго постојеће ветеринарско питање.

Флураланерје нови паразитицид који има двоструки циљни начин деловања који је изузетно ефикасан у инхибицији ГАБА-зависних и глутамат-зависних хлоридних јонских канала у нервном систему артропода. Ово узрокује брзу и трајну хиперексцитацију, парализу и смрт циљаних паразита. Структурне разлике између рецептора артропода и сисара и фармакокинетике преко крвно-мождане баријере стварају профил селективности који штити животиње пратиље и елиминише паразите који им прете. То је механичка прича која повезује молекуларну фармакологију са клиничким исходима – и помаже да се објасни зашто лекови на бази флураланера настављају да постављају стандард у контроли ветеринарских ектопаразита.

У Блоомтецхз-у комбинујемо преко 12 година експертизе у органској синтези са ГМП сертификованим производним погоном који је прошао инспекције на лицу места од стране УС ФДА, ПМДА, МФДС и БГВ-Хамбург, Немачка. НашефлураланерПроизводња се придржава анализе квалитета са троструком везом - тестирање у фабрици, наше интерно одељење за контролу квалитета/контролу квалитета и акредитовано тело треће стране - обезбеђујући да свака серија испуњава прецизност коју захтева ветеринарска формулација. Било да су вам потребни активни фармацеутски састојци, ОЕМ таблете или прилагођене спецификације за истраживачке сврхе, наши посвећени истраживачки и развојни и производни тимови спремни су да подрже ваш пројекат од лабораторијских размера до комерцијалних количина. Као верификовани добављач флураланера са успостављеном међународном мрежом клијената која обухвата САД, Аустралију, Немачку, Јапан и шире, Блоомтецхз пружа поуздан квалитет, транспарентне цене и доследно време испоруке. Обратите се нашем тиму данас наSales@bloomtechz.comда разговарамо о вашим захтевима.

1. Гасел, М., Волф, Ц., Ноацк, С., Виллиамс, Х., & Илг, Т. (2014). Нови изоксазолин ектопаразитицид флураланер: селективна инхибиција хлоридних канала артропода -аминомаслачне киселине и глутамата и упоредне студије везивања. Биохемија инсеката и молекуларна биологија, 45, 111–124.

2. Озое, И., Асахи, М., Озое, Ф., Накахира, К., & Мита, Т. (2010). Антипаразитски изоксазолин А1Х се везује за хлоридне канале бескичмењака са ГАБА-ом, а везивање је појачано ивермектином. Биоцхемицал анд Биопхисицал Ресеарцх Цоммуницатионс, 391(1), 744–749.

3. Таензлер, Ј., Роепке, РК, Френаис, Р., & Хецкеротх, АР (2016). Ефикасност флураланера против инфестације Отодецтес цинотис код паса и мачака. Паразити и вектори, 9(1), 425.

4. Валтхер, ФМ, Аллан, МЈ, Роепке, РК, & Нуернбергер, МЦ (2014). Утицај хране на фармакокинетику оралног флураланера код паса. Паразити и вектори, 7, 84.

5. Килп, С., Рамирез, Д., Аллан, МЈ, Роепке, РК, и Нуернбергер, МЦ (2014). Фармакокинетика флураланера код паса након једне оралне или интравенске примене. Паразити и вектори, 7, 85.

6. Руст, МК (2016). Биологија и екологија мачјих бува и напредак у њиховом управљању штеточинама: преглед. Инсекти, 7(4), 51.