ГЛП-1 (7-37)је хормон који луче ћелије глукагона који промовише разградњу гликогена и глуконеогенезу. То је полипептид састављен од 30 аминокиселина, са молекулском тежином од приближно 3700 далтона. У физиолошким условима, хумани пептид сличан глукагону-1 постоји у мономерном облику и има две важне секвенце аминокиселина: А-ланац састављен од 1. до 20. аминокиселина и Б-ланац састављен од 21. до 30. аминокиселина. Лако се раствара у води, његова растворљивост у води је 2 мг/мЛ. Поред тога, хумани глукагон сличан пептиду-1 се такође може растворити у фосфатном пуферу са пХ од 7,4. Фосфатни пуфер има добру стабилност и може остати стабилан неколико дана на собној температури. Међутим, у киселим условима, људски глукагон попут пептида-1 лако се разграђује ензимима. У свом природном стању, то је линеарни пептид. Али под одређеним условима, кружне структуре се могу формирати кроз дисулфидне везе.
|
Прилагођени чепови и чепови за флаше:
|
|
|
C.F |
C151H228N40O47 |
|
E.M |
3354 |
|
M.W |
3356 |
|
m/z |
3355 (100.0%), 3356 (81.1%), 3354 (61.2%), 3357 (36.4%), 3356 (14.8%), 3357 (12.0%), 3358 (10.6%), 3357 (9.7%), 3355 (9.0%), 3358 (7.8%), 3357 (7.2%), 3358 (6.8%), 3356 (5.9%), 3358 (5.4%), 3359 (3.5%), 3359 (3.3%), 3356 (2.6%), 3359 (2.2%), 3357 (2.1%), 3356 (1.8%), 3355 (1.6%), 3359 (1.6%), 3357 (1.5%), 3358 (1.4%), 3359 (1.2%), 3355 (1.1%), 3360 (1.1%), 3357 (1.1%), 3358 (1.1%), 3360 (1.0%), 3359 (1.0%) |
|
E.A |
C, 54.05; H, 6.85; N, 16.70; O, 22.41 |
ГЛП-1 (7-37)је ланац коже састављен од 31 аминокиселине, хидролизоване из глукагона панкреаса који луче Л-ћелије у гастроинтестиналном тракту. Стимулише се физичком стимулацијом хране на цревима и лучењем неуротрансмитера/биљних нерава током храњења. Има функцију да подстиче лучење инсулина, инхибира лучење глукагона панкреаса и регулише храњење.
Глукагон-попут пептида-1 (ГЛП-1), ендогени цревни хормон, игра кључну улогу у регулисању телесне тежине преко вишециљаног механизма. Углавном делује на хипоталамус да модулира сигнале апетита и инхибира гастроинтестиналне функције као што су пражњење желуца и лучење желудачне киселине, што синергистички смањује унос хране и постиже губитак тежине. Испод је преглед његових кључних регулаторних механизама.
Регулација хипоталамуса: балансирање ситости и глади
Хипоталамус је централно чвориште за енергетску хомеостазу. ГЛП-1 прелази крвно-мождану баријеру и циља на кључна језгра хипоталамуса, регулишући две супротстављене популације неурона. Активира ПОМЦ неуроне да луче -МСХ, који преноси јаке сигнале ситости; истовремено, инхибира НПИ/АгРП неуроне, смањујући сигнале који подстичу глад. Ова двострука регулација поново балансира систем апетита, смањујући мотивацију за јело.
Гастроинтестинална регулација: Инхибиција желудачних функција
ГЛП-1 значајно успорава пражњење желуца тако што регулише глатке мишиће желуца, задржавајући храну дуже у стомаку како би се одржао упоран осећај ситости. Ово појачава ситост и смањује грицкање између оброка. Такође смањује секрецију желудачне киселине тако што инхибира ослобађање гастрина и активност паријеталних ћелија, умерено успоравајући апсорпцију хранљивих материја и смањујући укупан унос енергије.
Синергистички ефекат за губитак тежине
Ефекат смањења тежине ГЛП-1{4}}а се ослања на синергију регулације апетита хипоталамуса и гастроинтестиналне инхибиције. Ови механизми заједно смањују унос хране и апсорпцију енергије. Клиничка испитивања потврђују да се дуготрајном употребом аналога ГЛП-1 постиже значајан и одржив губитак тежине (5-10% почетне тежине) код гојазних особа, уз истовремена побољшања метаболичких индикатора као што је глукоза у крви, наглашавајући његову клиничку вредност у управљању гојазношћу.
Ефекат хуманог пептида-1 попут глукагона на крвни притисак: пут зависан од атријалне уринарне коже (АНП).
ГЛП-1 делује наГЛП-1 (7-37)рецептор на атријалним ћелијама миокарда, повећавајући нивое ЦАМП и промовишући транслокацију Епац2 мембране, чиме се посредује ослобађање АНП. АНП посредује у релаксацији и вазодилатацији ћелија глатких мишића кроз ЦГМП, промовише бубрежно излучивање натријума у урину и на крају доводи до смањења крвног притиска. Утицај хуманог глукагона попут пептида-1 на липиде у крви:
Делује на јетру
повећање Б оксидације јетре, смањење формирања масти и уноса масних киселина, чиме се смањује стеатоза јетре, повећава активност макрофага, повећава клиренс холестерола и на крају смањује формирање ВЛДЛ.
Делује на ћелије црева
Регулисање апсорпције липида и синтезе хиломикрона на нивоу цревних ћелија регулацијом гена који се односе на унос и транспорт холестерола и масних киселина.
Индиректни ефекти
Хумани глукагон сличан пептиду-1 стимулише лучење инсулина у панкреасу, што може инхибирати липолизу адипоцита, што доводи до смањења нивоа слободних масних киселина и смањења производње хиломикрона у цревима. Људски пептид-1 сличан глукагону инхибира пражњење желуца и смањује апсорпцију глицерола у цревима, чиме се смањује производња хиломикрона.
Људски глукагон сличан пептид-1 инхибира апсорпцију глицерола делујући на сигнале цревног симпатичког нервног система, омета експресију гена укључених у стварање масти и складиштење глицерола, и смањује формирање хиломикрона. Људски глукагон сличан пептиду-1 има позитиван ефекат на екскрецију киднескуларне функције, тако што повећава екскрецију киднескуларне картице. и диуреза када дође до преоптерећења натријумом и проширења запремине, смањујући задржавање воде и натријума код свиња.
Ендогени ГЛП-1 се брзо разграђује од стране ензима ДПП-ИВ (дикиназе) у телу, са полуциклусом од само око 2 минута, што захтева континуирану инфузију током 24 сата да би се задовољиле потребе клиничког лечења.
Да би се превазишао овај недостатак, аналог ГЛП-1 (Лираглутид) је прошао две модификације засноване на ендогеној структури ГЛП-1: једна је додала бочни ланац палмитинске киселине од 16 угљеника на позицији 26, а друга је заменила аргинин лизином на позицији 34. Ова структура доводи до споријег абсорпције ткива. подложни деградацији ензимима ДПП-В. Полуживот је продужен на 13 сати, а хипогликемијски ефекат може трајати 24 сата. У међувремену, због 97% хомологије између лираглутида и хуманог ГЛП-1, ретко производи антитела и широко се користи у клиничкој пракси.
Механизам одГЛП-1 (7-37)хипогликемија зависна од концентрације глукозе у крви повезана је са зависношћу протеин киназе А (ПКА) од концентрације глукозе затварањем јонских канала.
Људски пептид-1 сличан глукагону везује се за ГЛП-1 рецептор спојен са Г протеином на мембрани Б ћелије, активирајући аденозин циклазу (АЦ) стимулацијом Г протеина. Након активације, аденилат циклаза (АЦ) може катализовати АТП да генерише циклични аденозин монофосфат (ЦАМП). ЦАМП је други гласник који стимулише ослобађање инсулина из Б ћелија помоћу ГЛП-1, а када се концентрација АМП повећа, активира протеин киназу А (ПКА).
Затварање калијумових јонских канала помоћу ПКА зависи од концентрације глукозе, и само када нивои АТП/АДП достигну одређени ниво могу се затворити калијумови јонски канали, чиме се помаже у покретању иницијационог пута. Након покретања пута активације, деполаризација ћелијске мембране покреће пут амплификације. ГЛП-1 може даље да делује на пут амплификације, успори инактивацију канала калцијумових јона, продужи време врхунца концентрације јона калцијума, повећа концентрацију калцијумових јона, промовише егзоцитозу везикула који садржи инсулин и помаже у снижавању шећера у крви. Када се концентрација глукозе смањи, однос АТП и АДП се смањује, што га чини недовољним за затварање калијумових канала. Низак однос АТП и АДП такође спречава ПКА да ефикасно делује на калијумове канале. Иницијацијски пут калијумових канала се не може покренути, стога се инсулин не може ослободити. Дакле, способност ГЛП-1 да уочи промене у концентрацији глукозе је истинска промоција секреције инсулина која зависи од концентрације глукозе.
ГЛП-1(7-37)је 31-амино-интестинални инкретински хормон (званично познат као хумани пептид сличан глукагону-1). Његова хемијска својства покривају више аспеката као што су молекуларна структура, физичко стање, растворљивост, стабилност и реактивност. Следећа анализа ће се фокусирати на основне хемијске карактеристике.
Молекуларна структура и састав
Секвенца аминокиселина
Аминокиселинска секвенца ГЛП-1(7-37) је:
ХАЕГТФТСДВССИЛЕГКААКЕФИАВЛВКГРГ (једнословна-скраћеница) или
Његов {{0}Ала-Глу-Гли-Тхр-Пхе-Тхр-Сер-Асп-Вал-Сер-Сер-Тир{12}}Лу{12}}Лу{11} 5}}Глн-Ала-Ала-Лис{{19}Глу-Пхе-Иле- Ала-Трп-Леу-Вал-Лис-Гли-Арг-Гли (три{30}}скраћеница од три слова).
Ова секвенца је повезана преко амидних веза, формирајући линеарни полипептидни ланац, који садржи више поларних (као што су Сер, Тхр) и не-поларне (као што су Леу, Вал) аминокиселине, дајући му амфипатске карактеристике.
Молекуларна формула и молекулска тежина
Молекуларна формула: Ц₁₅₁Х₂₂₈Н₄₀О₄₇
Молекуларна тежина: 3355,72 Да (тачна маса је 3355,666 Да, различити извори могу мало да варирају због метода прорачуна).
Његова молекулска тежина је умерена и припада типичним пептидним једињењима.
пХ вредност и расподела наелектрисања
ГЛП-1(7-37) садржи више киселих (као што су Глу, Асп) и базних (као што су Арг, Лис) аминокиселине. Очекује се да ће изоелектрична тачка (пИ) бити близу неутралне (специфичну вредност треба експериментално одредити). Под физиолошким пХ (7,4), молекул носи негативно наелектрисање и може се везати за ћелијску мембрану или рецептор путем електростатичких интеракција.
Физичко стање и изглед
Изглед
ГЛП-1(7-37) је типично бели до сивобели чврсти прах са чистоћом већом или једнаком 95% (детектовано ХПЛЦ). Производ високе чистоће је у униформном облику праха и не садржи видљиве нечистоће или грудвице.
Густина и индекс преламања
Густина: Предвиђена вредност је 1,48 ± 0,1 г/цм³ (могуће су мале флуктуације због разлика у кристалним облицима из различитих извора).
Индекс преламања: Предвиђена вредност је 1,660 (израчуната на основу симулације молекуларне структуре).
Ови параметри одражавају степен чврстог паковања у његовом чврстом стању и његова оптичка својства.
Растворљивост и избор растварача
Растворљивост у води
Растворљивост ГЛП-1(7-37) у води је ниска (< 0.1 mg/mL), but it can be significantly improved by adjusting the pH:
Кисели услови (пХ ≈ 1): Растворљивост Већа или једнака 50 мг/мЛ (14,90 мМ) у 0,1 М ХЦл. Третман уз помоћ ултразвука{5} може додатно побољшати растворљивост.
Неутрални услови: Растворљивост значајно опада. Чисту воду не треба директно користити за припрему.
Растворљивост у органским растварачима
80% раствор сирћетне киселине/воде: Растворљивост Већа или једнака 10 мг/мЛ (2,98 мМ), погодно за експерименте који захтевају помоћ органског растварача.
ДМСО: Растворљивост < 1 мг/мЛ (скоро нерастворљиво или слабо растворљиво). Користите опрезно да бисте избегли утицај на активност полипептида.
Стратегије оптимизације растворљивости
Подешавање пХ: Кисели услови (као што је ХЦл) могу разбити међумолекуларне водоничне везе, повећавајући растворљивост.
Ултразвучна-потпомогнута солубилизација: Смањује агрегацију кроз физички поремећај, побољшавајући ефикасност растварања.
Постепено растварање: прво растворити у малој количини киселог раствора, а затим разблажити до циљне концентрације.
Стабилност и услови складиштења
Термичка стабилност
GLP-1(7-37) is temperature-sensitive. High temperatures (>25 степени) може довести до деградације или агрегације. Препоручена температура складиштења је -20 степени, а вишекратно замрзавање и одмрзавање треба избегавати.
Светлосна стабилност
Мора се чувати у мраку (као што је употреба смеђе боце или омота од алуминијумске фолије). Излагање светлости може да изазове фото{1}}оксидационе реакције, оштећујући молекуларну структуру.
Хемијска стабилност
пХ утицај: Склон је хидролизи под екстремним пХ (као што су јаке киселине или јаке базе), губи своју биолошку активност.
Осетљивост на оксидацију: Садржи вишеструке оксидативне аминокиселине (као што су Мет, Трп), и треба да ради под заштитом инертног гаса (као што је азот).
Реакциона активност и корелација биолошке функције
Активност везивања рецептора
ГЛП-1(7-37) испољава свој ефекат активирањем ГЛП-1 рецептора (ГЛП-1Р). Н-терминални (Хис⁷-Глу²¹) и Ц-терминални (Лис²⁸-Гли³⁷) региони су кључни за везивање рецептора. Хемијске модификације (као што је веза ланца масних киселина) могу продужити његов полуживот, али кључна места морају остати активна.
Осетљивост на ензимску хидролизу
Лако се разграђује дипептидил пептидазом-4 (ДПП-4), што доводи до инактивације. Природни ГЛП-1(7-37) има полуживот од само 1-2 минута и захтева структурну модификацију (као што је бочни ланац масних киселина лираглутида) да би се повећала стабилност.
Провера биоактивности
Његова способност да појача секрецију инсулина је верификована кроз ћелијске експерименте (као што су ИНС-1 ћелије) или животињске моделе (као што је експеримент са хипергликемијском стезаљком), потврђујући директну корелацију између хемијских својстава и биолошких функција.
ФАК
Ко не може да узима ГЛП-1?
+
-
Пацијентима са стањима као што су депресија или поремећаји у исхрани можда ће бити потребна додатна разматрања пре почетка терапије ГЛП-1. У неким случајевима, ови лекови могу погоршати проблеме менталног здравља, тако да је важно да се ова стања позабаве било којим третманом за губитак тежине.
Шта Оземпиц ради са вашим лицем?
+
-
Брзи губитак тежине постигнут са Оземпиц-ом може смањити волумен лица, што резултира опуштеном кожом, линијама и борама, или удубљењем које постаје израженије. Постоји неколико фактора које треба узети у обзир на свом путу губитка тежине како бисте спречили Оземпиц лице. Дехидрација може појачати негативне ефекте.
Који је најјефтинији начин да добијете ГЛП-1?
+
-
Са осигурањем: Ако ваш план покрива ГЛП-1с, ваша партиципација ће бити ваша најјефтинија опција. Одобрено од стране ФДА-(Цена у готовини): Генерички лираглутид је тренутно најјефтинији глп 1 агонист који је у потпуности одобрила ФДА-и доступан пацијентима који плаћају готовину.
Popularne oznake: глп-1 (7-37) цас 106612-94-6, добављачи, произвођачи, фабрика, велепродаја, куповина, цена, расути, на продају