АЦТХ( 1-39) Пептид

Основни функционални домен: Н-терминалне 1-24 аминокиселине су регион језгра везивања и активације рецептора, који може независно да се веже за меланокортин 2 рецептор (МЦ2Р) и активира сигнале низводно, поседујући потпуну биолошку активност; Ц-терминус 25-39 је регулаторни регион одговоран за одржавање молекуларне стабилности, регулисање брзине метаболизма ин виво и повећање афинитета везивања рецептора.
Физичка и хемијска својства: растворљив у води, разблаженој хлороводоничкој киселини и раствору фосфатног пуфера, са најбољом стабилношћу у пХ 4,0-6,0 окружењу, лака хидролиза пептидне везе у алкалним условима и убрзана деградација на високим температурама; Молекул садржи триптофан и тирозин, са карактеристичним врхом УВ апсорпције на 280нм, који се може користити за квантитативну детекцију.

АЦТХ (1-39) углавном синтетишу и луче ћелије адренокортикотропног хормона у предњој хипофизи, са малом количином локално синтетисаном у ткивима као што су хипоталамус, плацента и имуне ћелије, и учествује у паракриној регулацији.
Синтеза прекурсора: ПОМЦ се генерише цепањем протеазе, а ПОМЦ се може цепати на активне пептиде као што су алфа меланоцит стимулишући хормон (- МСХ), бета липофилин (- ЛПХ) и бета ендорфини, формирајући „породицу интеррелисаних функција пептида добијених од ПОМЦ“.

Режим отпуштања: Пулсно отпуштање, са пулсом на свака 1-2 сата, наглашено циркадијанским ритмом - секреција се постепено смањује након успављивања, достижући најнижу тачку од 0:00 до 2:00 у поноћ, брзо се подижући до свог врхунца од 4:00 ујутру, а затим поново опадају на ниском нивоу током дана у 8:0 након успављивања, потпуно синхронизован са ритмом глукокортикоида.
Полуживот и метаболизам: Полуживот у циркулацији је само 7-12 минута, док је полувреме интравенске ињекције вештачки синтетизованог АЦТХ (1-39) 10-25 минута. Углавном се оксидира и ензимски инактивира у јетри, а мала количина се излучује преко бубрега. Може да се веже за различите протеине у крви да одложи метаболизам.

Секреција АЦТХ (1-39) је прецизно регулисана осовином хипоталамуса хипофизе и надбубрежне жлезде (ХПА оса), формирајући петљу „повратне информације о активацији“ како би се одржала равнотежа између базалне секреције и одговора на стрес.
Фактор активације узводно:
Кортикотропин ослобађајући хормон (ЦРХ): лучи паравентрикуларно језгро хипоталамуса, кључни фактор активирања који се везује за ЦРХ рецептор ћелија адренокортикотропног хормона хипофизе како би промовисао синтезу и ослобађање АЦТХ.

Основна физиолошка функција АЦТХ (1-39) је да се специфично везује за МЦ2Р (рецептор спојен са Г протеином) на ћелијској мембрани коре надбубрежне жлезде зона фасцицулата и зона ретицулата, иницира низводне сигналне путеве и покреће синтезу стероидних хормона.
Активација рецептора: АЦТХ (1-39) Н-терминал 1-24 се везује за екстрацелуларни домен МЦ2Р, изазивајући конформационе промене у рецептору и активирајући интрацелуларни Гс протеин.

Активација цАМП ПКА пута: Гс протеин активира аденилат циклазу (АЦ), катализујући АТП да генерише цАМП, повећавајући интрацелуларну концентрацију цАМП и активирајући протеин киназу А (ПКА).
Активација низводног ефекта: фосфорилација ПКА активира три кључне мете:
Акутни регулаторни протеин синтезе стероида (СтАР): промовише транспорт холестерола са спољашње мембране на унутрашњу мембрану митохондрија, са кораком који ограничава брзину;

Стероидне синтазе (ЦИП11А1, ЦИП17А1, ЦИП21А2) катализују конверзију холестерола у прегненолон, који заузврат производи глукокортикоиде и андрогене;
Фосфорилаза: промовише разградњу гликогена, генерише АТП и НАДПХ и обезбеђује енергију и редукциону снагу за синтезу хормона.

АЦТХ (1-39) је примарни регулаторни фактор за синтезу и секрецију глукокортикоида, одржавајући базалну секрецију кортизола у базалним условима и подстичући масовно ослобађање кортизола током стреса, одржавајући метаболичку хомеостазу и прилагођавање стресу.
Основно одржавање секреције: Физиолошка концентрација АЦТХ континуирано стимулише кору надбубрежне жлезде, одржавајући базални ниво кортизола (8 ујутро: 138-690 нмол/Л), обезбеђујући нормалан метаболизам шећера, масти и протеина.

Стресом изазвани скок: лучење АЦТХ може да се повећа 10-20 пута током стреса, подстичући лучење кортизола да се повећа 5-10 пута, са максимумом од преко 1700 нмол/Л, задовољавајући потребе за снабдевањем енергијом и инхибицијом упале током стреса.
Функција исхране коре надбубрежне жлезде: Дуготрајна стимулација АЦТХ промовише пролиферацију и хипертрофију фасцикулуса коре надбубрежне жлезде и ретикуларне зоне, одржавајући структурни интегритет и функционалну активност коре надбубрежне жлезде; Када је АЦТХ недостатак, смањује се атрофија коре надбубрежне жлезде и способност синтезе хормона.

АЦТХ (1-39) је примарни фактор покретања одговора тела на стрес. Сигнали физичког стреса (траума, инфекција, бол), психичког стреса (анксиозност, страх, стрес), метаболичког стреса (хипогликемија, глад) итд. се преносе преко централног нервног система до хипоталамуса, активирајући осовину ЦРХ-АЦТХ кортизола, иницирајући системски антистресни одговор и повећавајући способност преживљавања и прилагођавање организма.

Брз одговор (неколико минута): Сигнали стреса покрећу ослобађање хипоталамуса ЦРХ, брзо стимулишући лучење хипофизног АЦТХ. АЦТХ доспева у надбубрежну жлезду кроз крвоток, подстичући брзо ослобађање кортизола, достижући свој врхунац за 15-30 минута, покрећући вишесистемску адаптацију стреса као што су метаболизам, запаљење и имунитет.

Континуирани одговор (неколико сати до неколико дана): Током хроничног стреса, АЦТХ се континуирано ослобађа на пулсни начин, одржавајући високо стање секреције кортизола, продужавајући време адаптације на стрес и избегавајући оштећење стреса; Истовремено промовише хиперплазију коре надбубрежне жлезде и побољшава дугорочну{0}}толеранцију на стрес.
Престанак стреса и опоравак: Након што се стрес елиминише, кортизол инхибира лучење ЦРХ и АЦТХ путем негативне повратне спреге, узрокујући брзо смањење нивоа АЦТХ. Кортизол се враћа на почетне нивое, прекидајући одговор на стрес и избегавајући метаболичке поремећаје, супресију имунитета и друге нежељене ефекте изазване дуготрајним-високим кортизолом.

АЦТХ (1-39) промовише мобилизацију и снабдевање енергијом кроз метаболичко репрограмирање посредовано кортизолом, обезбеђујући енергетске потребе важних органа као што су мозак и срце током стреса.
Адаптација на стрес метаболизма глукозе: Кортизол промовише хепатичну глуконеогенезу (конверзија аминокиселина, лактата и глицерола у глукозу), инхибира узимање глукозе у периферним ткивима (мишићи, масти), повећава шећер у крви и даје приоритет снабдевању мозга и црвених крвних зрнаца; Истовремено промовише разградњу гликогена, брзо ослобађа глукозу и реагује на акутни хипогликемијски стрес.

Адаптација на стрес метаболизма масти: Кортизол активира липазу, подстиче разградњу масти, ослобађа глицерол и слободне масне киселине, глицерол се користи за глуконеогенезу, а масне киселине служе као извори енергије за органе као што су мишићи и срце; Истовремено инхибира синтезу масти, смањује акумулацију масти и мобилише енергетске резерве тела.
Адаптација стреса на метаболизам протеина: Кортизол подстиче разградњу мишићних протеина, ослобађајући аминокиселине за глуконеогенезу јетре и синтезу протеина у акутној фази; Инхибирају синтезу мишићних протеина, смањују потрошњу неесенцијалне енергије ткива и осигуравају ефикасно коришћење енергије током стреса.

АЦТХ( 1-39) Пептидинхибира прекомерну инфламаторну реакцију и имунолошку активацију током стреса кроз двоструки пут кортизола посредованог и директног деловања, избегавајући инфламаторно оштећење и аутоимуни напад, и одржавајући имунолошку хомеостазу.
Индиректно антиинфламаторно (посредовано кортизолом): Кортизол инхибира сигналне путеве упале као што су НФ - κ Б и МАПК, смањујући ослобађање про-фактора запаљења као што су ТНФ - , ИЛ-6 и ИЛ-1 ; Инхибирају инфилтрацију и активацију инфламаторних ћелија (неутрофили, макрофаги);

Смањите синтезу инфламаторних медијатора као што су простагландини и леукотриени и ублажите инфламаторна оштећења.
Директна супресија имунитета (независна од кортизола): АЦТХ (1-39) се директно везује за површински МЦ2Р/МЦ4Р имуних ћелија (макрофаги, Т ћелије, Б ћелије), инхибира НФ - κ Б пут и смањује лучење проинфламаторних цитокина; Промовише апоптозу имуних ћелија и смањује инфилтрацију инфламаторних ћелија; Инхибирају пролиферацију и диференцијацију Т ћелија, смањују производњу аутоантитела и избегавају аутоимуна оштећења.