4-феноксифенилборна киселина ЦАС 51067-38-0

4-хидроксибифенил и 4-хидроксифенол настали оксидативним цепањем имају јасну антитуморско деловање:

4-хидроксибифенил може да се угради у двоструке ланце ДНК, да омета процес виљушке репликације и да изазове заустављање ћелијског циклуса С фазе. У ћелијама рака дојке МЦФ-7, након 24 сата третмана са 10 μМ 4-хидроксибифенила, број - Х2АКС фокалних тачака (маркера двоструког ланца ДНК) се повећао 3,2 пута. 4-хидроксифенол инхибира митохондријални комплекс И, што доводи до пуцања РОС и потенцијалног колапса мембране.

У ћелијама рака дебелог црева ХЦТ116, третман са 5 μМ 4-хидроксифенола у трајању од 12 сати је резултирао 4,5 пута повећањем ослобађања цитохрома ц и 6,8 пута повећањем активности каспазе-3/7. 4-хидроксибифенил може смањити експресију васкуларног ендотелијалног фактора раста (хиВЕГФ) и фактора раста у лумена. У моделу хориоалантоичне мембране пилећег ембриона (ЦАМ), 10 μМ 4-хидроксибифенил смањио је васкуларну густину за 62%.

У моделу мишева са тумором (МДА-МБ-231 карцином дојке), након интравенске ињекције 4-феноксифенилборне киселине (50 мг/кг), АУЦ (површина испод криве времена лека) 4-хидроксибифенила у туморском ткиву била је 8,3 пута већа од оног у плазми специфичној за тумор обогаћене тумором. У нормалним ткивима као што су јетра и бубрези, концентрација 4-хидроксибифенила је испод границе детекције (<0.1 μ M), and no significant toxicity was observed.

Молекуларна тежина (214,02 Да) и липофилност (ЛогП=3.58) 4-феноксифенилборне киселине олакшавају акумулацију кроз васкуларни ендотелни јаз тумора (200-800 нм). Концентрација Х ₂ О ₂ у туморском ткиву је више од 25 пута већа од нормалног ткива, формирајући „хемијски концентрацијски градијент“ који покреће оксидативно цепање група борове киселине и ослобађање лека.

Да би побољшали биорасположивост и циљање 4-феноксифенилборне киселине, истраживачи су развили различите нано платформе за испоруку: 4-феноксифенилборна киселина је инкапсулирана у липозоме осетљиве на пХ (ДСПЕ-ПЕГ2000 модификован), што је повећало ефикасност ослобађања киселе киселине за 3,2 пута у окружењу тумора у пХ 6.5). 4-Феноксифенилборна киселина је напуњена на Зр МОФ као носач, са стопом пуњења лека од 18,7%. У присуству Х2О2, брзина ослобађања лека била је 5,6 пута већа од оне слободних молекула. 4-Феноксифенилборна киселина је била упарена са анти ХЕР2 антителом (трастузумаб) преко повезивача који се може цепати. У ХЕР{15}}ћелијама рака дојке, ефикасност ослобађања лека након ендоцитозе била је 7,4 пута већа.

Након једне интравенске ињекције 4-феноксифенилборне киселине (200 мг/кг) код мишева, није примећен смрт или губитак тежине, али је ниво трансаминаза јетре (АЛТ/АСТ) накратко повећан (опорављен у року од 24 сата). У моделу паса Бигл, МТД је био 100 мг/кг/дан, и није примећена токсичност за органе након континуиране примене током 14 дана. После 3 месеца континуираног давања (50 мг/кг/дан) пацовима, главни токсични циљни органи били су јетра (едем хепатоцита) и бубрези (вакуолизација бубрежних тубуларних епителних ћелија), али реверзибилни 2 недеље након укидања лека. И Ејмсов тест и микронуклеус тест су били негативни, што указује да нема ризика од мутагености.

Туморске ћелије могу да избегну оксидативно цепање 4-феноксифенилборне киселине тако што регулишу експресију глутатион (ГСХ) синтазе (ГЦЛЦ) или каталазе (ЦАТ) и смањују интрацелуларне нивое Х ₂ О ₂ (<20 μ M). In the cisplatin resistant cell line (A2780/CDDP), the expression level of GCLC was 4.2 times higher than that of the sensitive strain, resulting in a 3.8-fold increase in the IC50 of 4-Phenoxyphenylboronic acid.

Combined with GSH inhibitors (such as BSO) or CAT inhibitors (such as 3-AT), tumor H2O2 levels can be restored to>50 μМ, а ИЦ₅ 4-феноксифенилборне киселине може се смањити на испод 0,5 μМ. Дизајнирајте деривате група борне киселине (као што је бис-4-феноксифенилборна киселина) да би се смањила зависност од концентрације Х 2 О ₂ кроз синергистички оксид.

Biomarker development: Based on tumor tissue H ₂ O ₂ concentration (>50 μМ) и активност ензима бораната (као што је АЛП), успоставити критеријуме стратификације пацијената и прегледати потенцијалне кориснике.

Динамичко праћење: Праћење нивоа тумора Х ₂ О ₂ у реалном времену коришћењем контрастних агенаса за магнетну резонанцу (МРИ) (као што је Гд-ДОТА-4 феноксифенилборна киселина) за усмеравање персонализоване администрације лекова.

Фотодинамичка терапија (ПДТ): 4-Феноксифенилборна киселина је ковалентно повезана са фотосензибилизатором (као што је Це6), а под зрачењем блиском инфрацрвеном светлошћу, фотосензибилизатор генерише синглетни кисеоник (¹ О ₂), који даље оксидује групу борове киселине, постижући „дуалну контролу ослобађања светлости“.

Имунотерапија синергија: Оксидативни производи цепања (као што је 4-хидроксибифенил) могу појачати експресију ПД-Л1 у туморским ћелијама, а када се комбинују са инхибиторима ПД-1, могу да појачају инфилтрацију Т ћелија. У моделу рака дебелог црева МЦ38, стопа инхибиције раста тумора порасла је са 45% на 82%.

Оптимизација процеса синтезе: Тренутни пут синтезе за4-феноксифенилборна киселинаукључује вишеструке органске реакције (као што је Сузуки спајање и боронизација), са укупним приносом од само 35%. Развијање метода каталитичке асиметричне синтезе, као што је боронизација катализована паладијумом, може повећати приносе на преко 65% и смањити трошкове за 40%.

Стандард контроле квалитета: Успоставите ХПЛЦ-МС метод за откривање резидуалних нивоа (<0.1%) of boronic acid group oxidation cleavage products (such as 4-hydroxybiphenyl) to ensure drug safety.