Ликисенатиде Пептиде

Његова молекуларна структура је фино модификована да се везује и активира ГЛП-1 рецептор (класични рецептор повезан са протеином Б- класе Г) на ћелијској мембрани са високом специфичношћу и афинитетом, ГПЦР). Једном када се веже за екстрацелуларни домен рецептора, то ће изазвати дубоку промену у конформацији рецептора, чиме ће се активирати спрегнути ексцитаторни Гс протеин. Гс протеин затим активира аденилат циклазу (АЦ) на ћелијској мембрани, катализујући конверзију АТП-а у други гласник, што доводи до оштрог и дозно-зависног повећања нивоа интрацелуларног цикличног аденозин монофосфата (цАМП).

Огромна акумулација цАМП је средиште целокупне трансдукције сигнала, која затим паралелно активира два изузетно критична низводна пута: пут протеин киназе А (ПКА) и сигнални пут размене протеина 2 (Епац2) директно активира цАМП. Синергистички ефекат ова два пута не само да брзо регулише активност различитих јонских канала за промовисање ослобађања везикула, већ такође промовише експресију илетинских гена на нивоу транскрипције и учествује у пролиферацији и антиапоптотичкој заштити ћелија острваца панкреаса.

Унутар ћелија острваца панкреаса, индукција повишеног цАМП лираглутидом покреће серију сложених биохемијских каскадних реакција. Прво промовише ослобађање јона калцијума (Ца2+) из интрацелуларних базена за складиштење калцијума као што је ендоплазматски ретикулум, док затвара калијумове канале осетљиве на АТП (К-АТП) на ћелијској мембрани путем фосфорилације ПКА, што доводи до деполаризације ћелијске мембране. Ова потенцијална промена даље промовише екстензивно отварање напонски зависних калцијумских канала (ВДЦЦ) на ћелијској мембрани, што доводи до брзог прилива екстрацелуларног Ца2+.

Налет локалне концентрације Ца2+ коначно је покренуо миграцију микромехурића који садрже илетин на ћелијску мембрану и фузиони ефлукс (егзоцитоза), што је ефикасно обновило рану (прву фазу) секрецију илетина која је генерално била оштећена код дијабетичара типа 2.

Кључна ствар овде је да је процес подстицања лучења лисимаба стриктно регулисан механизмом „зависног од глукозе“.

То значи да само када дође до абнормалног повећања концентрације глукозе у крви (као што је након конзумирања угљених хидрата), појачани цАМП сигнал може бити заиста претворен у покретачку снагу за лучење илетина када ћелије производе довољно АТП-а због метаболизма глукозе. Напротив, када су пацијенти на празан стомак или имају нормалан или низак ниво шећера у крви, овај биохемијски пут је природно "успаван", а његов ефекат подстицања лучења илетина ће бити изузетно ослабљен или чак заустављен. Овај инхерентни механизам 'интелигентног кочења' у основи смањује ризик од фаталне хипогликемије у клиничкој пракси.

Дијабетичари типа 2 нису само болест недовољне секреције илетина, већ и болест абнормалног лучења хиперглукагона. У ћелијама острваца панкреаса, неправилно лучење глукагона је такође инхибирано на начин који је стриктно зависан од глукозе. Тренутно, академска заједница верује да овај инхибиторни ефекат укључује и директно дејство лекова на ГЛП-1 рецепторе на површини ћелије и локалну паракрину инхибицију стимулисањем суседних ћелија да луче илетин и соматостатин.

Ликсисенатид пептидснажно подстиче разградњу гликогена и глуконеогенезу у јетри у физиолошким условима. Ефикасним сузбијањем пораста постпрандијалног глукагона, прекомерни излаз ендогене глукозе из јетре се прекида. Овај двоструки хормонски регулаторни вентил „инсулинотропни+хипогликемијски“ је кључан за контролу постпрандијалних врхова глукозе у крви из извора.

Ово је његово најпоносније „основно оружје“ као краткотрајни агонист ГЛП-1 рецептора. За разлику од-агониста ГЛП-1 рецептора дугог дејства, који непрекидно делују на рецепторе током 24 сата, формулације дугог дејства могу изазвати брзу десензибилизацију и брзу толеранцију рецептора гастроинтестиналног вагусног нерва (тахифилакса) у року од неколико недеља. Њихова повремена свакодневна примена савршено избегава ову толеранцију, омогућавајући да се њихова способност да одложи пражњење желуца задржи дуго времена. Углавном активирањем нерава повезаних са вагусним нервом у гастроинтестиналном тракту, сигнал ситости се преноси до можданог стабла.

Затим вагусни нерв снажно инхибира перисталтику и контракцију глатких мишића желуца, чиме значајно и упорно успорава брзину испуштања желудачног садржаја у дуоденум. Овај физички ефекат „пригушења“ у великој мери продужава брзину којом се угљени хидрати у храни разлажу, апсорбују и улазе у систем порталне вене помоћу ензима за варење у танком цреву. Крива апсорпције глукозе након оброка је изглађена од „стрмог врха“ до „благог брда“, ефективно смањујући насилне флуктуације постпрандијалне глукозе у крви (дрифт глукозе), чиме се у великој мери смањује метаболички терет на ћелије острваца панкреаса.

Поред своје улоге у периферним органима као што су панкреас и гастроинтестинални тракт, Лираглутид такође има способност да пређе БББ (БББ) или директно делује на перивентрикуларне органе са некомплетним БББ, као што је задња област (Ареа Пострема). Може дубоко да делује на кључне центре за енергетски метаболизам и регулацију ситости као што је лучно језгро (АРЦ) у хипоталамусу. На синаптичком нивоу неурона, с једне стране, директно се активирају ПОМЦ/АРТ (меланокортин/кокаин амфетамин регулисан транскрипт) неурони који производе сигнале анорексије и ситости.

А с друге стране, НПИ/АгРП неурони који производе сигнале глади су индиректно инхибирани. Регулисањем овог двоструког кола централног нервног система, пацијенти могу ефикасно да побољшају осећај ситости током процеса исхране, подстакну их да унапред прекину своје понашање у исхрани и психолошки смање жељу за висококалоричном храном као што су високи шећер и масноће. Овај механизам смањења укупног уноса калорија од врха до дна кроз „ос можданог црева“ не само да помаже у даљем одржавању хомеостазе глукозе у крви целог тела, већ такође доводи до клинички благотворног губитка тежине до умереног тежине за већину пацијената са дијабетесом типа 2 са прекомерном тежином и гојазношћу.