Оцтреотиде Цапсуле

Као лиганд, октреотид се прво везује за ССТР2 (или ССТР5) на површини ћелијске мембране глатких мишића висцералних крвних судова, изазивајући конформациону промену у рецептору и активирајући Ги/о инхибиторни Г протеин повезан са рецептором. Ово је почетни корак целокупног сигнала васкуларне контракције, а специфични механизам је следећи:
ССТР припада рецепторима везаним за Г протеин (ГПЦР), а његов интрацелуларни сегмент се везује за Ги/о протеин (састављен од алфа, бета и гама подјединица). Када је у стању мировања, Ги/о протеин се везује за ГДП и није активан.

Након везивања октреотида за ССТР, конформација рецептора се мења, промовишући ослобађање ГДП из подјединице Ги/о протеина и везивање за ГТП, чиме се активира Ги/о протеин (подјединица је одвојена од и подјединица и игра њихове одговарајуће улоге).

Активација Ги/о протеина је кључни први корак у контракцији висцералних крвних судова октреотидом, а његова основна функција је да „инхибира ексцитаторне сигналне путеве и активира сигналне путеве повезане са контракцијом“, постављајући основу за накнадну контракцију глатких мишића крвних судова. Механизам активације Ги/о протеина је у складу са инхибицијом секреције хормона, али се каснији сигнални путеви фокусирају другачије (инхибиција хормона се фокусира на инхибицију производње цАМП, док се васкуларна констрикција фокусира на регулисање концентрације јона калцијума и активности контрактилног протеина глатких мишића).

Активирана Ги/о протеин алфа подјединица директно инхибира активност аденилат циклазе (АЦ) у ћелијама глатких мишића крвних судова.
Основна функција аденилат циклазе је да катализује АТП да генерише цАМП (циклични аденозин монофосфат), који је други гласник који „инхибира контракцију глатких мишића крвних судова“. Када се концентрација цАМП повећа, он активира протеин киназу А (ПКА), која даље фосфорилише протеине повезане са контракцијом глатких мишића (као што је киназа лаког ланца миозина), инхибира контракцију глатких мишића и доводи до васкуларне дилатације.

Октреотид инхибира АЦ и смањује производњу цАМП, чиме се ублажава инхибиторни ефекат цАМП на контракцију глатких мишића крвних судова и стварају се услови за контракцију глатких мишића. У међувремену, смањење цАМП такође инхибира релаксацију васкуларних глатких мишићних ћелија, додатно појачавајући ефекат васкуларне контракције.
Када се код цирозе јави портална хипертензија, концентрација цАМП у висцералним крвним судовима значајно се повећава (због стимулације активације АЦ супстанцама као што су вазоактивни интестинални пептид и глукагон), што доводи до континуираног ширења висцералних крвних судова и повећаног протока крви. Октреотид може директно да преокрене ово патолошко стање и подстакне васкуларну констрикцију инхибирањем АЦ и смањењем производње цАМП.

Активирана Ги/о протеинска подјединица - везује се за фосфолипазу Ц (ПЛЦ) у ћелијама глатких мишића крвних судова, активирајући активност ПЛЦ.
Након ПЛЦ активације, катализује хидролизу фосфатидилинозитол 4,5-дифосфата (ПИП2) на ћелијској мембрани, стварајући два секундарна гласника: инозитол трифосфат (ИП3) и диацилглицерол (ДАГ).
Функција ИП3: Дифундира до ендоплазматског ретикулума (резервоар за складиштење калцијума) унутар ћелије, везује се за ИП3 рецептор на ендоплазматском ретикулуму, промовише ослобађање ускладиштених јона калцијума из ендоплазматског ретикулума и брзо повећава интрацелуларну концентрацију калцијумових јона у ћелији, главни извор калцијумових јона је надморска висина).

Функција ДАГ-а је да активира протеин киназу Ц (ПКЦ) у ћелијама, која даље фосфорилише протеине повезане са контракцијом глатких мишића крвних судова, побољшава способност контракције глатких мишића и промовише отварање калцијумових канала на ћелијској мембрани, помажући у повећању прилива ванћелијских јона калцијума.
Овај пут је главни пут кроз који октреотид промовише контракцију глатких мишића крвних судова. Кроз синергистички ефекат ИП3 и ДАГ-а, брзо повећава концентрацију интрацелуларних јона калцијума и покреће процес контракције глатких мишића.

Активирана Ги/о протеинска алфа подјединица директно инхибира унутрашње исправљајуће калијумове канале (ГИРК) и одложене исправљајуће калијумове канале на мембрани васкуларних глатких мишићних ћелија.
Функција калијумових канала је да промовишу ефлукс калијумових јона и одржавају потенцијал мировања (негативни потенцијал) ћелијске мембране. Када су калијумови канали инхибирани, ефлукс калијумових јона се смањује, а потенцијал ћелијске мембране се помера из потенцијала мировања (-70~-80мВ) у смер деполаризације (потенцијал се повећава на -50~-60мВ).

Након деполаризације ћелијске мембране, активирају се напонски-калцијумски канали (углавном Л-канали типа калцијума) на ћелијској мембрани, промовишући прилив ванћелијских јона калцијума, даље повећавајући концентрацију интрацелуларних јона калцијума и појачавајући контрактилни ефекат глатких мишића у глатким мишићима.
Када се портална хипертензија јави код цирозе јетре, повећава се активност калијумових канала глатких мишићних ћелија висцералних васкуларних ћелија, повећава се ефлукс калијумових јона, хиперполаризација ћелијске мембране доводи до затварања калцијумових канала, смањеног прилива калцијумових јона, релаксације глатких мишића и васкуларне дилатације.Оцтреотиде Цапсулеинхибира калијумове канале, преокреће хиперполаризацију ћелијске мембране, промовише отварање калцијумових канала и обезбеђује довољно јона калцијума за контракцију глатких мишића.

Азот оксид (НО) је снажан вазодилататор. Током порталне хипертензије код цирозе јетре, секреција НО од стране висцералних ендотелних ћелија значајно се повећава, што доводи до континуираног ширења висцералних крвних судова, повећаног протока крви и погоршања порталне хипертензије. Октреотид индиректно појачава контрактилни ефекат висцералних крвних судова тако што инхибира производњу НО, смањујући вазодилатацију, а специфични механизам је следећи:
Након везивања за ССТР2, октреотид инхибира активност ендотелне синтазе азот оксида (еНОС) преко Ги/о протеина - еНОС је кључни ензим у синтези НО у ендотелним ћелијама. Након што је његова активност инхибирана, синтеза и ослобађање НО су значајно смањени.

Након смањења НО, његов вазодилататорни ефекат на глатке мишиће крвних судова слаби, а ефекти НО посредоване "инхибиције отварања калцијумових канала" и "промоције стварања цАМП" такође слабе, додатно појачавајући вазоконстриктивни ефекат октреотида.
Поред тога, октреотид такође може да инхибира експресију индуцибилне синтазе азот оксида (иНОС), да смањи производњу НО изазвану инфламаторним факторима као што су ТНФ - и ИЛ-6, избегне висцералну васкуларну дилатацију изазвану инфламаторним реакцијама и даље стабилизује висцералну васкуларну напетост.