Зашто Пасиреотид изазива дијабетес?

Пасиреотиде, нови соматостатин базични са изванредним профилом ограничавања рецептора, појавио се као обећавајући избор за лечење различитих неуроендокриних околности као што су акромегалија и Кушингова болест. Један од најистакнутијих нежељених ефеката производа је дијабетес или погоршање хипергликемије, упркос његовим терапеутским предностима. Преваленција и озбиљност овог нежељеног ефекта, као и стратегије управљања клиничком праксом хипергликемије изазване пасиреотидом, биће предмет нашег истраживања основних механизама помоћу којих изазива дијабетес.

На појаву хипергликемије значајно утиче неоспоран механизам деловања Пасиреотида, што је илустровано његовим широким ограничавајућим афинитетом за различите подтипове соматостатинских рецептора, посебно ССТР5. Соматостатински рецептори обично комуницирају са различитим ткивима, укључујући панкреас, где контролишу испоруку инсулина и изолацију глукозе. Већина људи се слаже да је потенцијал производа да изазове дијабетес првенствено због његових јединствених ефеката на ове рецепторе, који га издвајају од других аналога соматостатина.

ССТР5 је посебно осетљив на бета ћелије у панкреасу које ослобађају инсулин. Значајан фактор у настанку хипергликемије је индукција производа значајног блокирања ослобађања инсулина ССТР5. У овом инхибиторном утицају учествују различити интрацелуларни путеви враћања, на пример, спречавање задржавања калцијума и снижавање нивоа цикличног АМП (цАМП), који је од суштинског значаја за излучивање инсулина.

Такође може онемогућити хемијску способност инкретина, поред његових непосредних ефеката на ослобађање инсулина. Инкретинска синтетичка једињења, на пример, пептид сличан глукагону-1 (ГЛП-1) и инсулинотропни полипептид подређен глукози (ГИП), дају се из приступног светла стомака приликом коришћења хране и стимулишу ослобађање инсулина у начин подређен глукози. Хемијски нивои инкретина могу пасти због активирања производа ССТР5 на ћелијама које излучују инкретин желуца, што додатно омета емисију инсулина и хомеостазу глукозе.

Штавише, његов утицај на секрецију инсулина може бити погоршан његовим утицајем на осетљивост на инсулин. Хипергликемијски ефекти лека могу постати још гори ако се ССТР5 активира у периферним ткивима као што су јетра и скелетни мишићи. Ова провера инсулина може бити посредована кроз различите делове, подсећајући на промене у путевима инзулина и промене у изговору и способности транспортера глукозе.

Производ изазива хипергликемију кроз низ сложених и сложених механизама, укључујући оштећено ослобађање инсулина, смањену хемијску способност инкретина и смањену осетљивост на инсулин. Скривени метаболички статус сваког пацијента, наследна склоност и други клинички атрибути могу утицати на укупне обавезе ових варијабли.

Неопходно је имати на уму да хипергликемијски ефекти производа, који су првенствено узроковани његовим развојем на ССТР5, такође могу бити последица његовог већег профила везивања за рецепторе. Пристрасност производа према другим подтиповима соматостатинских рецептора, као што су ССТР1, ССТР2 и ССТР3, може утицати на његов општи утицај на варење глукозе. Ипак, нејасно је шта ови рецептори специфично доприносе.

Да би се развиле стратегије које умањују овај негативан ефекат и побољшавају мишљење пацијената, неопходно је темељно разумети компоненте које узрокују дијабетес уопште изазван производом. Можда је могуће развити нове терапије или комбиноване третмане који минимизирају потенцијал лека да изазове дијабетес док се одржава његова терапеутска корист концентрисањем на специфичне путеве који су укључени у хипергликемију изазвану производом, као што су секреција инсулина, функција инкретинског хормона и инсулина осетљивост. Ово би се могло постићи стварањем нових третмана или комбинација третмана. Ово би се могло постићи развојем нових лекова или комбинација третмана. Концентрисањем на лековите предности рецепта, ово би се могло постићи.

Урађена су опсежна истраживања о учесталости и озбиљности хипергликемије изазване употребом Пасиреотида, како у клиничким испитивањима, тако иу условима из стварног света. Последице ових испитивања бацају светло на обим проблема и потенцијалне факторе коцкања за дијабетес које производи производ.

У основном стадијуму ИИИ клиничких прајмера за производ код пацијената са Цусхинговом болешћу и акромегалијом, хипергликемија је призната као можда најзначајнији дискрециони ефекат. Упркос 73% Цусхингових пацијената лечених Пасиреотидом, случајеви непријатељске хипергликемије су се десили код 36% пацијената у групи референтних вредности у основном прегледу. Паковање производа је генерално имало већу стопу хипергликемије 3 или 4 степена, која се јавља када су нивои глукозе у крви већи од 250 мг/дЛ (23 процента наспрам 8%).

У складу са тим, пацијенти који су лечени производом имали су већи број понављања хипергликемије у кључу акромегалије (ПАОЛА) него други пацијенти који су лечени једноставним соматостатином (65% наспрам 30%). Осим тога, паковање производа је имало већу брзину хипергликемије 3 или 4 степена (21 проценат према 8%).

Пасиреотиде-индукована хипергликемија може бити озбиљна или деликатна, у зависности од пацијента. Док одређени пацијенти могу развити јасан дијабетес који захтева озбиљан фармаколошки третман, различити пацијенти могу искусити деликатан пораст нивоа глукозе у крви који се може управљати променама у исхрани и продуженим уочавањем. Док је 42% пацијената са Кушинговом болешћу лечених пасиреотидом почело да узима антидијабетичке лекове, само 11% групе за мерење је то учинило.

Постоји низ фактора који могу утицати на вероватноћу и тежину хипергликемије изазване пасиреотидом. Када производ дође, људи са дијабетесом или поремећеним праћењем глукозе ће несумњиво доживети тежу хипергликемију. У основи акромегалије, нивои ХбА1ц код особа са дијабетесом или осакаћеном опструкцијом глукозе били су супериорнији од оних код особа са нормалном снагом глукозе.

Штавише, хипергликемија изазвана пасиреотидом може бити постигнута другим клиничким квалитетима као што су старост, евиденција тежине (БМИ) и породична подршка дијабетесу. Код Цусхингових пацијената лечених њиме, утврђено доба и виши БМИ су сматрани повезаним са озбиљнијом хипергликемијом.

На понављање и озбиљност хипергликемије такође може утицати тежина и трајање третмана овим производом. Производ у већем делу (900 мг двапут редовно) је био повезан са већом опцијом опционих утицаја повезаних са хипергликемијом у фундаменталној Кушинговој болести него производ у нижем сегменту (600 мг два пута дневно). Као што је ово, процене које се могу потврдити су показале већу опкладу на дијабетес код пацијената који су лечени Пасиреотидом.

Неопходно је имати на уму да, упркос чињеници да је његова употреба повезана са директним поновним појавом хипергликемије, велика већина пацијената је у стању да постигне контролу гликемије уз одговарајућу везу. Да би контролисали ниво глукозе, 68% пацијената са Цусхинговом болешћу са хипергликемијом је имало избор да узме непријатеља лекова за дијабетес или да узима мање производа.

Да бисмо просветлили пацијентову одлучност, скрининг и технике одбора, од суштинске је важности да имамо снажно разумевање понављања и озбиљности хипергликемије коју то доводи. Можда је могуће ограничити утицај овог неизбежног резултата и радити на разумевању исхода тако што ће се идентификовати пацијенти који ће непобитно развити дијабетес изазван производом, завршити одговарајући скрининг и истински испитати емисије, започети кратке и убедити интервенције када је то потребно.

Лечење дијабетеса изазваног пасиреотидом захтева збуњујућу процедуру која укључује оквире за осигурање, откривање и интервенцију пацијената. Користећи проактивну и индивидуализовану стратегију управљања, можда је могуће повећати ресторативне особине производа уз минимизирање ризика од хипергликемије и њене озбиљности.

Избор пацијента је суштински први корак у решавању ризика од дијабетеса изазваног пасиреотидом. Пацијенти треба да прођу свеобухватну метаболичку процену, укључујући тестирање на дијабетес и оштећену толеранцију на глукозу, пре почетка лечења. Пацијентима који су искуснији, имају већу тежину (БМИ) или имају дијабетес можда ће бити потребни системи за ескалиранију проверу и посредовање. Штавише, пацијентима који имају дијабетес у породици или имају друге факторе коцкања, као што је дијабетес, такође могу бити потребне ове технике.

Рутинско праћење гликемијских граница је од суштинског значаја за пацијенте за које се сматра да су погодни кандидати за третман производа. Пацијентове нивое глукозе у плазми наташте и ХбА1ц треба проценити на почетку лечења, а учесталост праћења треба да буде прилагођена профилу ризика пацијента. У прелиминарној Цусхинговој болести, хипергликемија би се генерално дешавала у првих неколико месеци терапије, што представља значај кратког и поузданог посматрања у овом кључном тренутку.

У случају да се хипергликемија појави док је на време, кратак третман би требало да спречи да стање напредује до нечувенијих недоследности глукозе. Приликом смишљања јединственог плана лечења хипергликемије изазване производом, на сваки начин треба размишљати о озбиљности пораста глукозе, основном метаболичком статусу пацијента и другим клиничким елементима.

Промене у исхрани и активнији рад могу бити главни ток лечења пацијената са благом хипергликемијом. Да би се додатно побољшала осетљивост на инсулин, пацијенте треба едуковати о важности одржавања здраве исхране, фокусирања на сложене шећере и влакна и бављења редовном физичком активношћу.

У случају да саме промене начина живота нису довољне да би се постигла контрола гликемије, може бити потребна фармаколошка посредовања. Метформин, инсулински сензибилизатор, је огроман део времена третман прве линије заПасиреотиде-потакнути дијабетес, посебно код пацијената са блажим нивоом глукозе. Код пацијената који су третирани овим производом, показало се да метформин додатно подстиче пажњу на инсулин и смањује нивое ХбА1ц.

Развој алтернативних антидијабетичких лекова може бити од кључног значаја за пацијенте са тежим хипергликемијом или оне који не реагују довољно на метформин. Инхибитори дипептидил пептидазе-4 (ДПП-4), који обнављају капацитет производње инкретина, показали су гаранцију у регулисању хипергликемије изазване пасиреотидом. У малој студији пацијената са Цусхинговом болешћу лечених Пасиреотидом, продужење ДПП-4 инхибитора вилдаглиптина довело је до фундаменталних промена у контроли гликемије.

Пацијентима са тешком хипергликемијом или онима са дијабетесом који је напредовао током дужег временског периода може повремено бити потребно лечење инсулином како би се постигао ниво контроле гликемије који се може контролисати. Профил глукозе сваког пацијента, фактори животног стила и друге клиничке карактеристике треба узети у обзир приликом креирања режима инсулина.

Његова суспензија или смањење у комаду може бити фундаментално за одређене пацијенте, без обзира на фармаколошке лекове. Смањење дозе производа је побољшало контролу гликемије у подскупини учесника у испитивању Кушингове болести који су развили хипергликемију. Међутим, сваки појединачни случај мора да се процени да би се утврдило да ли треба смањити или прекинути терапију због могућности неконтролисане хипергликемије.

Редовни развој и модификација процедура одбора су од суштинског значаја за обезбеђивање оптималне контроле гликемије и ограничавање продужених забуна код дијабетеса изазваног пасиреотидом. Пацијентима треба нагласити самоконтролу нивоа глукозе у крви, узимање прописаних лекова и обавештавање лекара о новим или погоршаним симптомима.

Све у свему, одбор за дијабетес изазван Пасиреотидом захтева проактивну, индивидуализовану и различиту методологију. Можда је могуће ограничити вероватноћу и стварност хипергликемије повезане саПасиреотидекористите док промовишете предности овог новог базичног соматостатина тако што пажљиво бирате пацијенте, испуњавате одговарајуће приступе уочавању и интервенцији и учествујете у доследним догађајима и промени планова вођа.

1. Цолао, А., Петерсенн, С., Невелл-Прице, Ј., Финдлинг, ЈВ, Гу, Ф., Малдонадо, М., ... и Босцаро, М. (2012). 12-месечна студија фазе 3 пасиреотида код Цусхингове болести. Нев Енгланд Јоурнал оф Медицине, 366(10), 914-924.

2. Гаделха, МР, Бронстеин, МД, Бруе, Т., Цоцулесцу, М., Флесериу, М., Гуителман, М., ... & Пасиреотиде Ц2305 Студи Гроуп. (2014). Пасиреотид у односу на наставак лечења октреотидом или ланреотидом код пацијената са неадекватно контролисаном акромегалијом (ПАОЛА): рандомизовано испитивање фазе 3. Тхе Ланцет Диабетес & Ендоцринологи, 2(11), 875-884.

3. Хенри, РР, Циаралди, ТП, Армстронг, Д., Бурке, П., Лигуерос-Саилан, М., & Мудалиар, С. (2013). Хипергликемија повезана са пасиреотидом: резултати механичке студије на здравим добровољцима. Тхе Јоурнал оф Цлиницал Ендоцринологи & Метаболисм, 98(8), 3446-3453.

4. Петерсенн, С., Салгадо, ЛР, Сцхопохл, Ј., Портоцарреро-Ортиз, Л., Арналди, Г., Лацроик, А., ... & Биллер, БМ (2017). Дуготрајно лечење Кушингове болести пасиреотидом: 5-годишњи резултати отворене продужене студије фазе ИИИ испитивања. Ендокрине, 57(1), 156-165.

5. Силверстеин, ЈМ (2016). Хипергликемија изазвана пасиреотидом код пацијената са Цусхинговом болешћу или акромегалијом. Хипофиза, 19(5), 536-543.

6. Бреитсцхафт, А., Ху, К., Хермосилло Ресендиз, К., Дарстеин, Ц., & Голор, Г. (2014). Менаџмент хипергликемије повезане са пасиреотидом (СОМ230): студија здравих добровољаца. Истраживање дијабетеса и клиничка пракса, 103(3), 458-465.

7. Резник, И., Бертхерат, Ј., Борсон-Цхазот, Ф., Бруе, Т., Цхансон, П., Цортет-Руделли, Ц., ... & Саленаве, С. (2017). Лечење хипергликемије код Цусхингове болести: предлози стручњака о употреби пасиреотида. Дијабетес и метаболизам, 43(6), 519-528.

8. Сцхмид, ХА, & Бруегген, Ј. (2012). Ефекти аналога соматостатина на хомеостазу глукозе код пацова. Јоурнал оф Ендоцринологи, 212(1), 49-60.

9. Нагаи, Т., Имамура, М., Уги, С., Мори, М., Арига, Х., Тајима, Т., ... и Танака, И. (2021). Инхибиција ДПП-4 ублажава хипергликемију узроковану третманом пасиреотидом: извештај о случају акромегалије. Ендоцринологи, Диабетес & Метаболисм Цасе Репортс, 2021(1), 20-0202.

10. Кхоо, Б., & Гроссман, А. (2019). Пасиреотид у лечењу Цусхингове болести. Стручни преглед ендокринологије и метаболизма, 14(3), 169-179.