Ако ваш пас пије превише воде, губи длаку или има{0}}трбушасти изглед, можда има хиперадренокортицизам или Кушингову болест. Ово ендокрино стање изазива хиљаде болова и болести очњака сваке године. Срећом, ветеринарска медицина је напредовала, итрилостане капсулатерапија је сада стандардни третман за ово тешко стање. Познавање начина на који овај лек функционише и његову функцију у дуготрајној-нези може помоћи власницима паса да донесу одлуке о управљању здравственим стањем.
1. Општа спецификација (на лагеру)
(1) Ињекција
Прилагодљиво
(2) Таблет
Прилагодљиво
(3)АПИ (чист прах)
ПЕ/Ал фолија врећа/папирна кутија за Пуре прах
ХПЛЦ већи или једнак 99,0%
(4) Машина за пресовање таблета
хттпс://ввв.ацхиевецхем.цом/пилл-пресс
2. Прилагођавање:
Преговараћемо појединачно, ОЕМ/ОДМ, без бренда, само за научно истраживање.
Интерни код: БМ-6-010
Трилостане ЦАС 13647-35-3
Пружамо трилостане капсуле, молимо погледајте следећу веб страницу за детаљне спецификације и информације о производу.
производ:хттпс://ввв.блоомтецхз.цом/оем-одм/цапсуле-софтгел/трилостане-цапсуле.хтмл
Надбубрежне жлезде пса стварају превише кортизола, хормона стреса који регулише телесне активности, изазивајући хиперадренокортицизам. Међутим, неуобичајено високи нивои кортизола изазивају хормонску неравнотежу која може озбиљно нарушити здравље вашег љубимца. Обично погађа псе средњих{2}}старих до старијих, мада га могу имати и млађи пси. Пре дијагнозе, власници кућних љубимаца примећују прогресивне промене у понашању и изгледу свог пса. Пажљиви власници и добро упућени ветеринарски стручњаци морају радити заједно како би идентификовали симптоме и развили план лечења.
Које су главне употребе Трилостане капсуле у лечењу хиперадренокортицизма код паса?
Решавање примарног хиперадренокортицизма који зависи од{0}} хипофизе
Већина тумора хипофизе узрокује да надбубрежне жлезде производе превише хормона, узрокујући Кушингову болест код паса. Наш главни третман за хиперадренокортицизам{1}}зависан од хипофизе, који чини 80% до 85% свих случајева код паса, су трилостан капсуле. Лек успоставља хормонску равнотежу без операције мењајући ћелије које- праве кортизол. Ендокринолози животиња открили су да давање псима праве количине трилостан капсула и праћење од стране лекара побољшава њихове симптоме.
Неки пси са хиперадренокортицизмом зависним од хипофизе{0} имају полидипсију, полиурију, полифагију и мишићну слабост која се временом погоршава.
Поремећај генерално доводи до симетричне ћелавости са обе стране, танке коже која се лако наноси модрицама и комедона. Превише кортизола штети кожи, имунолошком систему и производњи протеина. Трилостане таблете спречавају ове штетне промене смањењем ослобађања кортизола.
Лечење надбубрежних{0}}зависних облика болести
Око 15% до 20% паса са хиперадренокортицизмом има функционалне туморе надбубрежне жлезде који сами стварају кортизол, без икакве помоћи хипофизе. Ако се рак надбубрежне жлезде може оперисати, операција је најбољи начин лечења.
Међутим, трилостан капсуле су добар лек за псе који не могу да се оперишу јер су престари, имају друге здравствене проблеме или сам тумор није добар избор. Капсуле Трилостане такође могу помоћи псима са опасним карциномом надбубрежне жлезде који су се проширили или се не могу у потпуности уклонити. Лек помаже у смањењу симптома и побољшању живота чак и када није могуће ефикасно лечити болест. Ветеринари пажљиво разматрају сваки случај како би утврдили да ли је операција или лек најбољи начин лечења. Овај избор се заснива на општем здрављу пса, величини и локацији тумора, било каквим знацима инвазије вена и присуству метастазиране болести. Тестови снимања, као што су ултразвук абдомена и компјутерска томографија, помажу лекарима да схвате како да лече тумор тако што им дају много информација о њему.
Важно је осигурати да лек добро контролише производњу хормона и да има што мање нежељених ефеката кадатрилостане капсулесе користе за лечење.
Подршка општем побољшању квалитета живота
Третман трилостаном капсулама не само да решава хормонске проблеме; такође чини животе паса који их имају много бољим. Како се ниво кортизола смањује, многи пси имају више енергије, могу боље да контролишу глад, боље спавају, а длака им нормално расте. Људи који поседују псе често кажу да њихови пси постају разиграни и пријатељски расположени, као што су били пре него што су добили болест.
Заједно са објективним клиничким мерама, ове промене у осећању особе показују да је цео третман успео. Не би требало да потцењујете менталне и емоционалне предности добре бриге о свом хиперадренокортицизму. Када Кушингова болест није под контролом, пси често осећају бол од својих симптома. Ово може да промени начин на који се понашају чинећи их уморним, немирним или мање заинтересованим за друге људе. Враћањем хормона у равнотежу, терапија капсулама трилостаном помаже псима да се осећају боље у свом телу. Заузврат, ово чини људе срећнијим и друштвенијим. Уобичајено је да се власници паса и здравље њихових паса побољшају, а њихова веза јача док пси прате своје планове лечења и добијају-надлежну негу.
Како Трилостане капсула помаже у регулисању производње кортизола код паса?
Механизам инхибиције адреналних ензима
Другим стероидним хормонима су потребни ензими као што су кортизол, алдостерон и полни хормони. Трилостане капсуле инхибирају ове ензиме. Надбубрежне жлезде се боре да претворе молекуле прекурсора у активни кортизол када капсуле трилостана накратко блокирају овај ензим. Ова биолошка интеракција се јавља током стероидогенезе. Смањује производњу хормона надбубрежне жлезде уместо да је зауставља. Ово блокирање се може безбедно поништити заустављањем лека, који обнавља активност ензима.
Ензим 3 -хидроксистероид дехидрогеназа убрзава производњу прогестерона из прегненолона. Прогестерон се затим користи за стварање кортизола. Капсуле трилостана привремено преузимају активно место ензима.
Ово драстично успорава конверзију и спречава стварање кортизола. Клинички тестови активације АЦТХ показују значајно смањење кортизола у крви. Ови тестови помажу ветеринарима да одреде да ли да модификују дозу лека и колико успешно контролише хормоне.
Постизање хормонске равнотеже без потпуне супресије
Трилостане таблете смањују ниво кортизола и хормона, побољшавајући телесну функцију. Кортизол регулише срчани ритам, имунолошки систем, метаболизам глукозе и одговор на стрес. Уклањање би било страшно. Трилостане пилуле снижавају кортизол на здрав ниво.
Ова сложена метода захтева прецизна прилагођавања дозе и често праћење како би се пронашао најбољи период терапије. Пилуле трилостана се прогресивно повећавају на основу реактивности пса и лабораторијских тестова. Редовно тестирање активације АЦТХ након третмана је најбољи начин за мерење функције надбубрежне жлезде и производње кортизола. Ниво кортизола након АЦТХ треба да буде у границама. Ово показује да је хиперадренокортицизам добро-регулисан, а да није превише спор, што може да изазове инсуфицијенцију надбубрежне жлезде. Лекови различито утичу на псе и потребне су им различите дозе. Овај персонализовани метод то потврђује.
Фармакокинетика за једнообразну контролу
Трилостан таблете се крећу кроз тело и лече хиперадренокортицизам пса. Лек се узима два пута дневно са храном. Побољшава апсорпцију и стабилизује ниво у крви током целог дана. Тело лако апсорбује трилостан капсуле. У року од два сата ниво у крви достиже врхунац. Лек је већини паса потребан два пута дневно због његовог кратког-полуживота. Болест може захтевати свакодневну терапију за неке животиње.
Познавање времена између таблета трилостана и максималних ефеката помаже лекарима да прате. Тест активације АЦТХ најбоље функционише четири до шест сати након јутарњег узимања лекова. Ветеринари могу пратити инхибицију надбубрежне жлезде и одржавати терапеутске нивое кортизола. Редовни оброци промовишу апсорпцију лека. Стабилизује контролу болести.
Разумевање улоге трилостане капсуле у подржавању управљања надбубрежном функцијом
Балансирање смањења кортизола уз очување алдостерона
Надбубрежне жлезде производе алдостерон. Помаже у одржавању крвног притиска, хемијске равнотеже и стабилности течности.Трилостане капсулалекови спречавају ензим да генерише бројне стероидне хормоне; стога, синтеза алдостерона може флуктуирати када ниво кортизола опада. Трилостане капсуле смањују кортизол и одржавају ниво алдостерона када се правилно узимају. Овај лек је пожељнији од других који потенцијално погоршавају минералокортикоидну инсуфицијенцију јер има ограничене ефекте.
Недовољна количина алдостерона може изазвати дисбаланс електролита, укључујући хиперкалемију и хипонатремију. Ветеринари увек пазе на ове индикације.
Редовно проверавање нивоа електролита у крви током узимања трилостан капсула може открити нове промене пре него што постану клинички значајне. Различитим псима могу бити потребне различите дозе или додатна нега за одржавање пХ нивоа. Недостатак минералокортикоида се ретко јавља код паса који користе лек. Ова прилагођена нега обезбеђује најбољу терапију и смањује опасност.
Праћење одговора надбубрежне жлезде кроз серијско тестирање
За лечење хиперадренокортицизма, капсуле трилостана се морају пратити како би снизиле нивое кортизола без супресије функције надбубрежне жлезде. Пси који узимају трилостане капсуле{1}}треба да се прате помоћу теста активације АЦТХ.
Прво се процењују нивои кортизола. Синтетички АЦТХ стимулише надбубрежне жлезде. Ниво кортизола се поново проверава након сат времена. Колико кортизола расте када се активира АЦТХ говори нам колико је резерве надбубрежне жлезде остало и колико успешно лек блокира ензиме.
Ветеринари препоручују периодично тестирање АЦТХ стимулације током терапије. 10–14 дана након почетка лечења, 10–14 дана након модификације дозе и сваких три до шест месеци док се не постигне задовољавајућа контрола. Ове провере-у интервалима могу да идентификују проблеме укључујући недовољну контролу, прекомерно смањење или промене болести које могу да захтевају модификације терапије. Неким псима ће можда бити потребне чешће прегледе ако имају проблема са лечењем или друге здравствене проблеме који могу утицати на то како лек делује или како болест напредује.
Подршка дугорочно-здрављу и функцији надбубрежне жлезде
Хиперадренокортицизам је стање са којим ће већина људи морати да се носи до краја живота. Међутим, прави третман капсулама трилостана може помоћи да ткиво надбубрежне жлезде буде здраво и да функционише током времена. Могуће је да се надбубрежне жлезде повећају и изгубе способност да раде свој посао ако испуштају превише кортизола. Ово одржава болест. Ако узимате капсуле трилостана према упутству, оне могу помоћи да ваше надбубрежне жлезде буду здраве снижавањем нивоа хормона на нормалније нивое. Овај део терапије спречава да ствари крену по злу, што чини да медицинска нега траје дуго.
Када се пси редовно лече трилостан капсулама и када их прегледа ветеринар, они углавном остају здрави месецима или чак годинама. Пошто се начин деловања лека може искључити када ниво лека падне, надбубрежне жлезде и даље могу правилно да реагују на сигнале тела. Ова врста особе је од велике помоћи када треба да се носи са стресом, на пример када је болесна, повређена или има операцију. Ако је животиња болесна или има операцију, ветеринар може привремено да промени или престане да јој даје капсуле трилостана како би се уверио да добијају довољно кортизола током ових времена високог стреса.
Како ветеринари одређују употребу трилостане капсуле на основу индивидуалних здравствених стања пса
Свеобухватна дијагностичка процена пре лечења
Све ове тестове раде лекари пре почетка лечења трилостан капсулама. Они то раде да би показали хиперадренокортицизам, пронашли узрок и били сигурни да је животиња уопште здрава. Узорак урина, пуна крвна слика и неки хормонски тестови, као што су тест за супресију-ниском дозом дексаметазона или тест стимулације АЦТХ, често се користе да би се открило шта није у реду. Овим првим тестовима се утврђује да ли постоје хормонски дисбаланси и да ли постоје неки други здравствени проблеми које треба лечити или који би могли да промене опције лечења.
Да бисмо сазнали какву врсту хиперадренокортицизма неко има и како га лечити, дијагностичко снимање је веома важно. Надбубрежне жлезде се могу видети на ултразвуку абдомена. Ово помаже лекару да направи разлику између болести зависне од надбубрежне -које (која обично има једну отечену жлезду и једну нормалну или атрофирану жлезду) и болести зависне од хипофизе- (која обично има две отечене жлезде са сваке стране). Када су ствари тешке, на пример када се размишља о операцији, можда би било најбоље користити напредније технике снимања, као што су ЦТ скенирање или МРИ. Овај-дубински метод дијагнозе осигурава да се одабере права капсула трилостана и да су циљеви лечења исправни за вирус.
Прилагођавање почетног дозирања индивидуалним карактеристикама пацијента
Ветеринари одређују прву дозу трилостана за пса на основу његове тежине. Ове дозе су у складу са захтевима за безбедност{1}}ефективност. Ветеринари могу препоручити да почнете са одређеном дозом по килограму, иако то може варирати у зависности од здравља пса, тежине болести и других здравствених стања. Почните ниско и постепено повећавајте по потреби. Ово смањује вероватноћу да ће лек бити превише моћан и омогућава кориснику да тестира своју осетљивост.
Индивидуалне карактеристике пацијената утичу на избор лечења осим тежине. Лек можда неће деловати добро за псе са болестима бубрега, јетре или метаболичких болести. Псу може бити потребна другачија доза или пажљив надзор да би га безбедно користио.
Кућне љубимце који примају неколико лекова треба проценити на комбинације лекова које могу утицатитрилостане капсуле' ефикасност или слом. Пошто се лекови и органи мењају са годинама, старији пацијенти са хиперадренокортицизмом ће можда морати да буду опрезни док повећавају дозу. Овај прилагођени приступ препознаје да најбољи третман превазилази рутинске процесе и узима у обзир медицинску историју сваког пацијента.
Прилагођавање третмана на основу одговора и подношљивости
Прве дозе таблета трилостана тек почињу. Како се одговори пацијената и резултати теста мењају, количина се мења.
Ако се симптоми пса не побољшају или тест стимулације АЦТХ не покаже пад кортизола, повећајте количину. Дозе треба снизити или прекинути за екстремно пригушене псе. Састоји се од уморних, гладних, повраћаних и АЦТХ-стимулисаних паса са превише смањеног кортизола. Прилагођавања ће се наставити све док сваки пацијент не добије довољно.
С обзиром на наше искуство у клиници са хиперадренокортичним псима, знамо да су им потребне различите дозе. Пас одлучује. Неки пси се смирују са скромном дозом, док другима треба више. Ова варијација може бити последица распада лека, тежине и осетљивости на блокаду ензима надбубрежне жлезде. Ветеринари и власници кућних љубимаца требало би често да разговарају како би се доза могла брзо прилагодити ако се здравље промени. Ово одржава третман трилостан капсулама.
Изградња дугорочно-приступа управљања са Трилостане капсулом за псе са хормонском неравнотежом
Успостављање доследне рутине давања лекова
Да би третман капсулама трилостаном функционисао, узимајте лекове према распореду сваки дан. Капсуле трилостана треба узимати периодично, посебно током оброка, како би се максимизирала апсорпција и смањио стомачни стрес. Пси понекад воле да узимају лекове уз храну. За такве псе, покушајте сакрити капсуле у њиховим омиљеним посластицама или им дати џепове за таблете. Ако узимате лекове два пута дневно, у размаку од 12 сати, ниво кортизола ће остати исти.
Путовање, заузетост или промена распореда могу отежати узимање лекова. Власници кућних љубимаца треба да виде свог ветеринара ако забораве да свом љубимцу дају дозу или морају да прилагоде режим. Пропуштање дозе обично значи узимање следеће дозе према распореду. Узимање две дозе може да вас ослаби. Апликације које вас подсећају да свом љубимцу дате лекове, планере таблета и друге алатке за{4}}одржавање распореда могу помоћи ако сте заузети. Постављање редовних интервала узимања лекова може вам помоћи да управљате својом болешћу и имате мање проблема.
Интегрисање редовног надгледања у сталну негу
Ветеринар мора да надгледа животињу због дуготрајног-хиперадренокортицизма. Поред дијагнозе и стабилизације дозе. Након лечења болести са трилостан капсулама, ветеринари предлажу праћење паса сваких три до шест месеци. Симптоми, АЦТХ стимулативни тестови и крвни тестови се користе за идентификацију терапијских нежељених ефеката и других здравствених проблема. Клинички нестабилним, болесним или тест{5}}ненормалним псима ће можда требати редовније праћење.
Власници паса морају пратити расположење, понашање и унос воде. Ове мале промене могу указивати на нове терапеутске проблеме, као што су проблеми са лековима или немогућност контроле болести. Ветеринар ће имати користи од сазнања колико воде ваш љубимац пије, колико је гладан, колико је живахан и других проблема. Власници кућних љубимаца и лекари могу да их посматрају. Дакле, заштитна мрежа помаже да се проблеми брзо идентификују, када их је најлакше поправити.
Прилагођавање планова лечења како се болест и здравствени статус развијају
Често мењајте терапију хиперадренокортицизма. Стање неких паса се погоршава, што захтева веће дозе. Ако се проблеми других паса побољшају, они могу смањити дозу. Таблете трилостана могу бити теже за болесне псе или им је потребна прилагођавања. Може се развити хиперадренокортицизам-који изазива туморе хипофизе. Осим пилула трилостана, мождани поремећаји ће можда требати више тестирања и терапије.
Менаџмент може да предвиди промене уз лаку комуникацију медицинског тима. Састанци за праћење вам омогућавају да разговарате о питањима, процените циљеве терапије и прилагодите стратегије. Ако лекови не успеју, посетите ветеринарског ендокринолога или стручњака за интерну медицину. Персонализујемо терапију према потребама пацијената и медицинским открићима како бисмо псима пружили најбољу, научно доказану негу.
Пошто постоје ефикасни лекови, добро -пси са хиперадренокортицизмом имају боље-изгледе на дуге стазе. Трилостане побољшава животе многих паса месецима или годинама након идентификације. Дугорочним{4}}власницима кућних љубимаца потребна је ветеринарска помоћ у давању лекова. Ова сарадња помаже хиперадренокортичним псима.
Закључак
Многи пси са хиперадренокортицизмом су побољшали свој живот код ветеринаратрилостане капсула, научно доказан третман. За ово стање се обично прописују лекови који смањују производњу кортизола. Све док се узима како је препоручено, сигурно је и ефикасно. Ако власници паса разумеју капсуле трилостана, третирају и надгледају сваког пса независно и пристану на дугорочне{3}}планове управљања, они могу својим повређеним љубимцима пружити најбољу негу.
Од првог прегледа до коначног третмана, власници кућних љубимаца и лекари морају бити стрпљиви, посвећени и сарађивати. За хиперадренокортицизам је потребно доживотно лечење. Међутим, ефикасна терапија може значајно побољшати квалитет живота. Уз честу терапију трилостан капсулама и медицински надзор, неки пси могу повратити нормалну активност, изглед и здравље. Болести су их мучиле муком и болешћу.
ФАК
1. Колико времена је потребно да трилостан капсула почне да делује код паса са хиперадренокортицизмом?
Већина паса се опоравља након две до четири недеље терапије капсулама трилостаном. Међутим, неким псима може бити потребно дуже трајање. Они-први пут мењачи троше мање воде и мање користе тоалет. Након тога, квалитет длаке, виталност и здравље постепено се побољшавају. Након 10-14 дана узимања лека, први тест АЦТХ стимулације показује како утиче на производњу кортизола, чак и ако клиничке индикације још нису очигледне. Власници кућних љубимаца треба да буду реални и да предвиде да ће решавање симптома трајати недељама или месецима, посебно за поновни раст длаке и обнављање мишићне масе.
2. Да ли постоје озбиљни нежељени ефекти повезани са лечењем трилостан капсула код паса?
Људи воле терапију капсулама трилостаном, али то може изазвати негативне ефекте ако се надбубрежне жлезде узбуде. Јатрогени хипоадренокортицизам (Аддисонова болест) је најгори нежељени ефекат. Појављује се када је ниво кортизола низак. У тешким ситуацијама, ова болест може изазвати умор, губитак апетита, повраћање, дијареју, слабост, па чак и несвестицу или шок. Ови симптоми захтевају хитну пажњу ветеринара. Након престанка узимања лека и добијања подршке, обично нестају. На почетку лечења, скромни гастроинтестинални проблеми можда неће бити толико узнемирујући. Активација АЦТХ у редовним тестовима може открити прекомерно смањење пре него што утиче на здравље. Ово наглашава потребу за накнадним-посетама.
3. Да ли се капсула трилостана може користити-дуготрајно за лечење хиперадренокортицизма код паса?
Пошто је псима потребно доживотно лечење хиперадренокортицизма, користе се трилостан капсуле. Међутим, многи пси користе трилостан таблете свакодневно месецима или годинама без икаквих проблема. Лек се може користити дуго времена јер се може искључити и безбедан је ако се прати. Да би били ефикасни-у дугом року, лекови се морају давати редовно, животиња мора да има честе лекарске прегледе и АЦТХ стимулативне тестове од стране ветеринара, а све здравствене промене морају одмах бити забележене. Неким псима је потребна промена дозе ако су болесни или имају друге здравствене проблеме. Већина паса може добро живети под терапијом уз одговарајућу негу.
Партнер са БЛООМ ТЕЦХ: Ваш поуздани добављач трилостане капсула
Када ветеринарски стручњаци и фармацеутски дистрибутери траже поузданогтрилостане капсуладобављач, БЛООМ ТЕЦХ је спреман да испоручи изузетан квалитет и услугу. Са преко 12 година експертизе у органској синтези и фармацеутским интермедијерима, наши ГМП-сертификовани производни погони испуњавају УС-ФДА, ЕУ{4}}ГМП и ЦФДА стандарде, обезбеђујући производе фармацеутског-класа којима ветеринари могу да верују. Служимо као квалификовани добављачи за 24 реномиране међународне компаније, нудећи конкурентне цене са транспарентним профитним маржама, ригорозном трослојном контролом квалитета и тачним роковима испоруке који се прате преко наше напредне ЕРП платформе.
Било да су вам потребни активни фармацеутски састојци или прилагођени развој формулације, наш тим за истраживање и развој пружа свеобухватну техничку подршку. Искусите разлику у БЛООМ ТЕЦХ-у којој изврсност кинеске производње испуњава међународне стандарде квалитета. Контактирајте наш тим данас наSales@bloomtechz.comда бисте разговарали о вашим захтевима за капсуле трилостана и открили како наша стручност може да подржи ваше ветеринарске фармацеутске потребе.
Референце
1. Реусцх ЦЕ, Фелдман ЕЦ. Хиперадренокортицизам паса због адренокортикалне неоплазије: процена пре третмана 41 пса. Часопис за ветеринарску интерну медицину, 1991; 5(1): 3-10.
2. Неигер Р, Рамсеи И, О'Цоннор Ј, Хурлеи КЈ, Моонеи ЦТ. Лечење трилостаном 78 паса са хиперадренокортицизмом зависним од хипофизе{3}}. Ветеринарски записник, 2002; 150(26): 799-804.
3. Бенцхекроун Г, де Форнел-Тхибауд П, Родригуез Пинеиро МИ, Раулт Д, Бессо Ј, Мауреи-Гуенец Ц, Росенберг Д. Ултрасонографски критеријуми за разликовање зависности од АЦТХ од независности од АЦТХ код паса са хиперадренокортицизмом. Часопис за ветеринарску интерну медицину, 2010; 24(5): 1077-1085.
4. Ваугхан МА, Вооллеи СА, Цопланд МД, Пинилла М, Бруиетте ДС. Процена терапије трилостаном два пута-дневно, ниском-примењеном оралном дозом код паса са природним хиперадренокортицизмом. Часопис Америчког ветеринарског медицинског удружења, 2008; 232(9): 1321-1328.
5. Рамсеи ИК, Рицхардсон Ј, Ленард З, Тебб А, Ирвин ПЈ. Перзистентни изоловани хипокортизолизам након кратког лечења трилостаном. Аустралиан Ветеринари Јоурнал, 2008; 86(12): 491-495.
6. Хелм ЈР, МцЛауцхлан Г, Боден ЛА, Фровде ПЕ, Цоллингс АЈ, Тебб АЈ, Елвоод ЦМ, Херртаге МЕ. Поређење фактора који утичу на преживљавање код паса са-зависним хиперадренокортицизмом лечених митотаном или трилостаном. Часопис за ветеринарску интерну медицину, 2011; 25(2): 251-260.