Примидон(линк:хттпс://ввв.блоомтецхз.цом/синтхетиц-цхемицал/апи-ресеарцхинг-онли/примидоне-повдер-цас-125-33-7.хтмл) је антиепилептички лек који у својој структури садржи изопрен прстен и две карбоксилне функционалне групе. Синтетички метод примидона ће бити представљен у наставку.
1. Метода етил ацетоацетата и урее
Ово је најранија метода синтезе примидона. Метода је да реагује етил ацетоацетат и уреа да би се припремио примидон, а кораци су следећи:
(1) Загрејати етил ацетоацетат и уреу у апсолутном етанолу и растворити уз мешање.
(2) Под условима загревања додати 0.5 мола оловног ацетата и калијум нитрата, респективно, и реаговати 24 сата.
(3) Закисељавање, дестилација, екстракција, хлађење и одвајање кристала примидона.
Овај метод има одређене предности: сировина се лако добија, операција је једноставна, али време реакције је дуго и принос није висок.
2. -карболинонска метода
Ова метода је једна од најважнијих синтетичких метода Примидона, а кораци су следећи:
2.1. Синтеза -карболинона
Пре свега, потребно је синтетизовати -карболинон, а његов синтетички пут је следећи:
(1) Припремите оксан-2,5-дион (1,3-циклохександион) реакцијом кондензације бензалдехида и ацетона.
(2) Реагује циклохександион са анхидридом сирћетне киселине и сумпорном киселином да би се формирао 4-оксо-4-бензоилциклохексан-1,3-дион (молекулска формула Ц13Х12О4), такође познат као {{8} }(бензоил) -4-оксо-1,3-циклохександион или бутиролактон.
(3) Кноевенагел реакција кондензације бутиролактона под катализом калијум карбоната, реакција са ацетофеноном да би се формирала -бензилиден бутиролактична киселина и редукција хидрогенације да би се добила -бензилиден- -бутиролактична киселина.
(4) Према Цлаисен кондензационој реакцији, -бензилиден- -бутироллечна киселина и октил ацетат су реаговали загревањем да би се добио етил-(2-октил ацетат)карбазол-5-карбоксилат (4,{ {7}} етил дифенил-2, 3-карбазоледион-5-карбоксилат).
(5) Коначно, етил -(2-октил ацетат)карбазол-5-карбоксилат је хидролизован базном катализом да би се добио -карболинон. Овај корак је кључни корак у синтези примидона у овој методи.
2.2. Синтеза примидона
Синтеза примидона се може постићи кроз следеће кораке:
(1) Интермедијер се добија реакцијом кондензације -карболинона и цименофенона.
(2) Катализован фосфор пентахлоридом да би реаговао интермедијер са 1,3-диоксан-2,5-дионом да би се добио нови интермедијер.
(3) Коначно, катализатор се користи да катализује другу кондензацију да би се добио примидон.
У горњим корацима, први корак је кондензовање -карболинона и цименофенона да би се добио интермедијер. Натријум карбонат треба да се користи као катализатор у овој реакцији, а реакција се изводи у метанолу. У овој реакцији, карбонилне групе -карболинона и куменона реагују са натријум карбонатом да би се формирао алкохол. Овај алкохол садржи два спојена прстена, а то су два -карболинонска прстена садржана у молекулу примидона. Алкохол може наставити да учествује у следећој реакцији као нови реактант.
Други корак је катализован фосфор пентахлоридом, тако да се формира нови интермедијер. У молекуларној структури овог интермедијера, атом кисеоника се дели између -карболинонског прстена и куменонске групе, формирајући прстен. Овај прстен је претходник реакције у кораку 3.
Трећи корак је синтеза примидона. У овом кораку, натријум хидроксид или калијум хидроксид се користи да катализује другу реакцију кондензације да би се формирао примидон из горњег интермедијера. Током овог процеса, интермедијер пролази кроз реакцију интрацикличне кондензације, чиме се довршава синтеза примидона.
Генерално, метода синтезе -карболинона је уобичајена метода синтезе примидона, која успешно користи различите реакције као што су Цлаисен кондензација, Кноевенагелова реакција и интрациклична кондензација да би се реализовала синтеза примидона.
3. Метода метил естра 2-метил-2-бутенске киселине
Ова метода је заснована на метил естру 2-метил-2-бутеноичне киселине, припрема Примидон реакцијом, а кораци су следећи:
(1) Загрејати метил естар 2-метил-2-бутенске киселине и уреу у апсолутном етанолу да би се добио примадон интермедијер.
(2) Додајте натријум хидроксид у настали међупроизвод и извршите хидролизу да бисте добили примидон.
3.1. Синтетички пут метил естра 2-метил-2-бутенске киселине је следећи:
(1) Реакција изопрена и мравље киселине да би се добила 3-метилфуран-2-карбонска киселина.
(2) Реакција изопентен 3-формата и триметилалуминијума на високој температури да би се добио функционални хидроксипиридин (4-хидрокси-2-метилпиридин).
(3) У присуству натријум хидроксида, додати диметил фосфит (диетил фосфит) да реагује са функционалним хидроксипиридином под катализом полиамида да би се добио метил естар 2-метил-2-бутенске киселине (етил {{3} } метил-2-бутеноат).
У горњим корацима, први корак је да прво реагује изопрен са мрављом киселином да би се добио 3-изопентен формат, а затим кроз два корака редукције и киселе катализе да би се коначно добило функционално једињење пиридина. Међу њима, корак редукције ће претворити уведену карбоксилну групу у алкохолну групу; корак киселе катализе може учинити да се хидроксилна група на прстену дехидрира и елиминише док се формира пиридинско једињење. Трећи корак је тада кључни корак реакције метил естра 2-метил-2-бутенске киселине.
3. 2. Процес синтезе примидона је следећи:
(1) Метил 2-метил-2-бутеноат и бензалдехид пролазе кроз Цлаисенову кондензацијску реакцију да би се створио -бензилиден- -бутиролактат.
(2) У присуству натријум хидроксида, -бензилиден- -бутиролактат пролази кроз реакцију лактонизације да би се добио 4-бензоилокси-4-бензилиденциклохександион.
(3) Реаговати 4-бензоилокси-4-бензилиденциклохександион и изоментилиден пиперидин у присуству фосфор пентафлуорида да би се добио Примидон.
У горњим корацима, први корак је стварање -бензилиден- -бутиролактата путем Цлаисен кондензационе реакције 2-метил-2-бутенске киселине метил естра и бензалдехида. Ова реакција треба да се изведе у присуству натријум хидроксида, а производ реакције се може даље лактонизовати.
У другом кораку, -бензилиден- -бутиролактат пролази кроз реакцију лактонизације да би се добио 4-бензоилокси-4-бензилиденциклохександион. Ова реакција се постиже елиминацијом молекула алкохола, а други ефекат натријум хидроксида је да декарбоксилира део бутироллатичне киселине у -бензилиден- -бутиролактату. Коначни производ је 4-бензоилокси-4-бензилиденциклохександион. Његова структура садржи прекурсоре два -карболинонска прстена.
У кораку 3, кључне сировине Примидона: 4-бензоилокси-4-бензилиденциклохександион и изоментилиденпиперидин реагују катализом фосфор пентафлуорида да би се добио Примидон. У овом реакционом процесу, изоменгтилиден пиперидин игра важну улогу у промовисању интрацикличне реакције кондензације између два реактанта. Примидон се синтетише кроз овај корак.
Уопштено говорећи, синтетички метод метил естра 2-метил-2-бутенске киселине је један од важних синтетичких метода примидона. Метода реализује синтезу примидона кроз различите реакције као што су Цлаисен кондензација, реакција лактонизације и катализа фосфор пентафлуорида. Сировине потребне за ову методу се лако добијају и лако се користе, а једна је од важних метода за индустријску производњу примидона великих размера.
4. Метода катализована киселином:
Метода је да се изврши киселинска катализа у -карболинону и сирћетној киселини да би се добио примидон. Поступите на следећи начин:
(1) Додајте -карболинон у сирћетну киселину, додајте кисели катализатор и мешајте док се потпуно не раствори.
(2) Додајте натријум карбонат у реакциони систем и наставите са мешањем.
(3) Реакциони систем је одвојен, чврста супстанца је филтрирана, а кристали примидона су екстраховани етром.
Овај метод је једноставан за руковање и не захтева хидролизу натријум хидроксида, али је принос низак и није погодан за производњу великих размера.
Специфични кораци методе катализоване киселином Примидоном су следећи:
Први корак: припрема метил 2-фенил-2-бутеноата.
Синтетички пут метил естра 2-фенил-2-бутенске киселине је следећи:
(1) Транспентадиенска киселина и винил метил етар пролазе кроз Цлаисенову реакцију кондензације да би се добио метил естар 2-метил-2-бутенске киселине.
(2) У присуству натријум хидроксида, метил естар 2-метил-2-бутенске киселине и бензалдехид пролазе кроз Цлаисенову реакцију кондензације да би се добио метил естар 2-фенил-2-бутенске киселине.
Клајзенова кондензациона реакција је класа реакција које повезују два молекула који садрже активне метиленске групе путем формирања веза угљеник-угљеник. Ова реакција је један од кључних корака у синтези примидона.
Други корак: синтеза примидона.
Синтеза примидона захтева две реакције катализоване киселином. Конкретни кораци су следећи:
(1) Прво, у окружењу које садржи катализатор (као што је тетрахидрофуран или етанол), метил естар 2-фенил-2-бутенске киселине и бензалдехид се подвргавају реакцији катализованој киселином да би се створило {{4} }(4-бензоилокси бензил)-2- метил естар бутенске киселине. Ова реакција доводи до кондензације карбонил групе бензалдехида катализоване киселином са хидроксилном групом метил 2-фенил-2-бутеноата да би се формирао остатак 4-бензоилоксибензил алкохола.
(2) У присуству истог катализатора, изведите реакцију катализовану киселином између реакционог производа из претходног корака и диметилформамида да бисте добили примидон. Ова реакција ће учинити да се део 4-бензоилоксибензил алкохола у производу реакције из претходног корака комбинује са диформамидом да би се формирала структура од два -карболинонска прстена.
Механизам реакције методе катализоване Примидоном киселином је следећи:
Прво, метил естар 2-фенил-2-бутенске киселине и бензалдехид пролазе кроз реакцију Цлаисен кондензације катализоване киселином да би се створио 2- (4-бензоилоксибензил)-2- метил бутенске киселине естар. Током реакције, карбонил део бензалдехида и хидроксилни део метил естра 2-фенил-2-бутенске киселине формирају адукт у петочланом прстену и истовремено стварају 1,{{10 }}производ дехидрације, односно кетол.
Након тога, 2-(4-бензоилоксибензил)-2-метил естар бутенске киселине и диформамид реагују под киселом катализом и формирају Примидон. Конкретни кораци реакције су следећи:
(1) Атом водоника кетон алкохола формира водоничну везу са ОХ^- у катализатору (као што је тетрахидрофуран или етанол), тако да се карбонил и други делови преносе напоље, што га чини добром одлазећом групом.
(2) На основу тога, кетонски алкохол се кондензује да формира двочлани прстен, а затим долази до нуклеофилне реакције адиције да би се добио прекурсор примидона 3-(4-бензоилоксибензил){{4} }хидрокси-2,5 - диметил- -карболинон.
(3) У последњем кораку, реакција дехидратације прстена се поново дешава у молекулу прекурсора примидона да би се добио коначни производ примидон.
Све у свему, у синтези примадона катализованом киселином, две Цлаисен кондензације се изводе узастопно, комбинујући бензалдехид и метил 2-фенил-2-бутеноат да би се формирао молекуларни прекурсор Примидона. Овај процес захтева киселу катализу да би се подстакла реакција. Овом методом примадон се може добити ефикасно и једноставно и то је широко распрострањена синтетичка метода.
Укратко, главне методе за синтезу Примидона су -карболинонска метода, 2-метил-2-метода метил естра бутенске киселине, метода катализована киселином, итд., међу којима је -карболинонска метода најважнија и најчешћа коришћени. Са развојем технологије, истраживачи стално истражују и побољшавају метод синтезе примидона како би повећали принос, смањили цену и обезбедили боље опције лекова за клиничко лечење.