Тесаморелинсастоји се од 44 аминокиселинске секвенце фактора ослобађања хуманог хормона раста (ГРФ). 3-хексеноил је везан за Н-терминални остатак његовог тирозина. Молекуларна формула је Ц221Х366Н72О67С. КСЦ2Х4О (к ≈ 7), ЦАС 901758-09-6 и ЦАС 218949-48-5, са релативном молекулском тежином (слободна база) од 5135,9. Аналози су нови фактор ослобађања хормона раста који не само да може да обнови нормално лучење хормона раста у организму, већ и да смањи повећање висцералног масног ткива (ПДВ), побољша абнормалности липида у крви и квалитет живота и одржава динамичку равнотежу глукозе у телу. Лек је одобрила америчка Управа за храну и лекове у новембру 2010. за лечење синдрома поремећаја метаболизма масти у вези са ХИВ-ом. Имамо тесаморелин пептид на продају, али треба напоменути да су производи које обезбеђује Схаанки БЛООМ Тецх Цо., Лтд. само за лабораторијску употребу.
Наши производи
Тесаморелин ЦОА
Метода за пречишћавање течном хроматографијом високих перформанси реверзне фазе укључује следеће кораке:
1) Тиморелин груба кожа добијена синтезом чврсте фазе је растворена у дејонизованој води, а стационарна фаза је колона силика гела обрнуте-фазе са силика гелом повезаним са тетраалкил силаном, силика гелом везаним за октаалкил силаном или силика гелом везаним за октадецил, а двофазна буетил фаза је двофазна буетилна фаза, а мобилна трифаетил фаза раствор је фаза А, а хроматограм чисти ацетонитрил је фаза Б, а врши се пречишћавање градијентом елуције да би се сакупио кожни раствор циљног пика
2) Добијени раствор се концентрише вакуумским ротационим испаравањем, а концентровани раствор је резервисан за приправност
3) Користите смолу за измјену ањона за размјену и претварање у хлађење
4) Коначни раствор кортизона високе{1}}високе чистоће се концентрише и осуши замрзавањем- декомпресијом, ротацијом и поново испаравањем да би се добио прашкасти готов производ.
Ова метода је погодна за индустријско пречишћавање теморелина. Не само да може да добије рафинирану кожу са чистоћом већом од 98,0%, већ и производи у серијама како би испунио захтеве високе чистоће, високог приноса, ниске цене и високе ефикасности.
Метода синтезе
|
|
|
|
|
Пептидна смола А је припремљена узастопним спајањем Фмоц-Леу-ОХ и других заштитних аминокиселина са смолом као носачем по редоследу теморелина
Потпуни заштитни фрагмент Б1-Бн (н је цео број који задовољава 2 Мањи или једнак н<21) was synthesized by solid phase synthesis method respectively. The sequence of the fragments is part of the sequence of temorelin, and the sequence of total amino acids after connecting A and B1-Bn is the same as that of temorelin
Пептидна смола А је сукцесивно спојена са пуним-заштитним фрагментом Б1-Бн и транс-хексаенском киселином на чврстој фази да би се добила теморелин пептидна смола
Пиролиза теморелин пептидне смоле да би се добио сирови пептид. Метода за припрему теморелина је лака за руковање, ниска цена, једноставна за пречишћавање и висок принос
Историја истраживања се фокусира на лечење поремећаја метаболизма масти повезаних са ХИВ-ом (вирусом хумане имунодефицијенције). Испод су неке кључне тачке о историји истраживања:
1. Прелиминарни налази
У популацији пацијената заражених ХИВ-ом{0}}, неки лекови могу да доведу до поремећеног метаболизма масти током лечења, посебно прекомерне акумулације абдоминалне масти. Ова промена не утиче само на физички изглед пацијената, већ је повезана и са повећаним ризиком од метаболичких абнормалности и кардиоваскуларних болести. Стога је потрага за лековима који могу ефикасно да лече овај поремећај метаболизма масти постала важан правац истраживања.
2. Механизам проучавања деловања
Регулисање ослобађања хормона раста (ГХ) у телу опонашањем и побољшањем деловања хормона који ослобађа људски хормон раста (ГХРХ). Хормон раста игра кључну улогу у регулацији раста, синтезе и метаболизма телесних ткива, а стимулише лучење хормона раста везивањем за ГХРХ рецептор у хипофизи, чиме се повећава ниво ГХ у телу. Ово откриће пружа теоријску основу за лечење поремећаја метаболизма липида повезаних са ХИВ-ом-Тесаморелин.
3. Клиничке студије
На основу механизма деловања, истраживачи су спровели неколико клиничких испитивања како би проценили његову ефикасност у лечењу дислипидемије повезане са ХИВ-ом{0}}. Ове студије су показале да третман значајно смањује акумулацију абдоминалне масти и да је ефикасан у побољшању симптома губитка масти код пацијената. Ово може имати позитиван утицај на психичко и физичко здравље пацијената.
4. Одобрење ФДА
На основу позитивних резултата ових клиничких студија, 2010. године (Тесаморелин ацетат со, трговачко име Егрифта) одобрила је Америчка агенција за храну и лекове (ФДА) за лечење поремећаја метаболизма масти повезаних са ХИВ-. Ово је био први лек који је ФДА одобрила за лечење поремећаја метаболизма липида.
Укратко, историјаТесаморелинистраживање је једно од откривања потенцијалних терапијских ефеката,-дубоког истраживања механизама деловања, валидације ефикасности кроз клиничка испитивања и коначног одобрења регулатора. Успех овог процеса не само да пружа нову терапијску опцију за пацијенте инфициране ХИВ-ом-, већ нуди и нове идеје за лечење других поремећаја повезаних са поремећајима метаболизма масти.
|
|
|
|
Тесаморелин инхибира ГСК-3 и смањује фосфорилацију тау протеина преко ИГФ-1
Тесаморелин је вештачки синтетизован аналог фактора ослобађања хормона раста (ГХРХ) који може да стимулише лучење хормона раста (ГХ) из предње хипофизе, чиме утиче на ниво инсулина-попут фактора раста-1 (ИГФ-1). Последњих година, истраживања су открила да Тесаморелин може регулисати фосфорилацију тау протеина путем сигналних путева повезаних са ИГФ-1, доносећи нову наду за лечење неуродегенеративних болести.
Карактеристике ГСК-3 и његов однос са фосфорилацијом тау протеина
Структура и ензимске карактеристике ГСК-3
Гликоген синтаза киназа-3 (ГСК-3) је серин/треонин протеин киназа која је широко присутна у ћелијама. ГСК-3 има јединствене структурне карактеристике и његову активност регулише више фактора. У мировању, ГСК-3 има одређену базалну активност, а његова активност се додатно појачава када се активира узводним сигналима. ГСК-3 има широк спектар супстрата и може да фосфорилише различите протеине, учествујући у различитим сигналним путевима и физиолошким процесима унутар ћелија.
Фосфорилација тау протеина помоћу ГСК-3
Тау протеин је протеин повезан са микротубулама који углавном учествује у склапању и стабилности микротубула у неуронима. Постоји више места фосфорилације на тау протеину, а ГСК-3 је једна од главних киназа које катализују фосфорилацију тау протеина. ГСК-3 може специфично да препозна и фосфорилише специфичне серинске и треонинске остатке тау протеина, као што су Сер396, Тхр231, итд. Прекомерна фосфорилација тау протеина може довести до смањења његове способности везивања за микротубуле, нарушавања структуре микротубула, што заузврат утиче на водећи транспорт неурона и доводи до смрти неурона.
Улога ГСК-3 у неуродегенеративним болестима
Код неуродегенеративних болести као што је АД, активност ГСК-3 је абнормално повећана, што је уско повезано са прекомерном фосфорилацијом тау протеина и формирањем неурофибриларних чворова. Истраживања су показала да инхибиција активности ГСК-3 може смањити ниво фосфорилације тау протеина, побољшати патолошке промене неурона и одложити напредовање болести. Стога је ГСК-3 постао једна од важних мета за лечење неуродегенеративних болести.
Механизам Тесаморелина који стимулише лучење ИГФ-1
Лорем ипсум долор сит амет цонсецтетур
Интеракција између тесаморелина и ГХРХ рецептора
Тесаморелин, као ГХРХ аналог, може се специфично везати за ГХРХ рецепторе на површини ћелија предње хипофизе. Ово везивање има висок афинитет и специфичност, слично интеракцији између природног ГХРХ и рецептора. Када се Тесаморелин веже за ГХРХ рецептор, изазива конформациону промену у рецептору, активирајући сигнални пут повезан са Г протеином унутар ћелије.
Активација интрацелуларних сигналних путева
Након што се Тесаморелин веже за ГХРХ рецепторе, активирани Г протеин даље активира аденилат циклазу (АЦ), што доводи до повећања нивоа интрацелуларног цикличног аденозин монофосфата (цАМП). ЦАМП, као други гласник, активира протеин киназу А (ПКА). ПКА може фосфорилизовати различите низводне циљне протеине, укључујући факторе транскрипције, чиме промовише транскрипцију и експресију ГХ гена, што на крају доводи до повећања лучења ГХ.
Индукција синтезе ИГФ-1 помоћу ГХ
ГХ који се излучује у крвоток делује на ткива као што је јетра, активирајући ЈАК-СТАТ сигнални пут унутар ћелија јетре како би промовисао транскрипцију и експресију ИГФ-1 гена. Након везивања за ГХ рецепторе на површини ћелија јетре, ГХ активира ЈАК киназе повезане са рецептором, које даље фосфорилишу СТАТ протеине. Фосфориловани СТАТ протеини формирају димере, улазе у језгро, везују се за промоторски регион ИГФ-1 гена и иницирају синтезу и секрецију ИГФ-1.
ИГФ-1 инхибира сигнални пут активности ГСК-3
Активација ИГФ-1 рецептора
Након што се ИГФ-1 излучи у крвоток, он се везује за ИГФ-1 рецептор (ИГФ-1Р) на површини циљних ћелија. ИГФ-1Р је рецептор тирозин киназе. Када се ИГФ-1 веже за рецептор, он изазива конформациону промену и активира активност тирозин киназе рецептора. Активирани ИГФ-1Р самофосфорилише и фосфорилише низводне сигналне молекуле, као што су протеини супстрата инсулинског рецептора (ИРС).
Активација ПИ3К Акт сигналног пута
Фосфориловани ИРС протеини могу да регрутују и активирају фосфатидилинозитол 3-киназу (ПИ3К). ПИ3К катализује формирање фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата (ПИП3) из фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата (ПИП2) на ћелијској мембрани. ПИП3, као други гласник, може да регрутује протеин киназу Б (Акт) на ћелијску мембрану и да је активира. Активирани Акт је кључни молекул који инхибира активност ГСК-3.
Акт-ов инхибиторни ефекат на ГСК-3
Акт може директно да фосфорилише специфичне серинске остатке (као што је Сер9) ГСК-3, а активност фосфорилисаног ГСК-3 је инхибирана. Овај инхибиторни ефекат спречава ГСК-3 да фосфорилише супстрате као што је тау протеин, чиме се смањују абнормални нивои фосфорилације тау протеина.
Ефекат инхибиције активности ГСК-3 на нивое фосфорилације тау протеина
Експериментална истраживања ин витро
Експерименти са ћелијама ин витро, истраживачи су изложили неуронске ћелије окружењу Тесаморелина или ИГФ-1, а затим измерили ниво фосфорилације тау протеина. Резултати су показали да је после третмана Тесаморелином и ИГФ-1 активност ГСК-3 у неуронским ћелијама значајно смањена, а нивои фосфорилације тау протеина на вишеструким местима фосфорилације такође су значајно смањени. Ово указује да Тесаморелин инхибира активност ГСК-3 преко сигналног пута ИГФ-1-Акт, ефикасно смањујући фосфорилацију тау протеина.
Експериментална истраживања на животињама
У животињским моделима, као што су трансгени АД мишји модели, након третмана са Тесаморелином, нивои ИГФ-1 у можданом ткиву миша су се повећали, активност ГСК-3 је инхибирана, а нивои фосфорилације тау протеина смањени. Истовремено, побољшана је когнитивна функција мишева и смањено оштећење неурона. Ови експериментални резултати на животињама даље потврђују ефикасност Тесаморелиновог механизма инхибиције ГСК-3 и смањења фосфорилације тау протеина преко ИГФ-1 ин виво.
ФАК
1. Питање: Да ли Тесаморелин има потенцијалну примену за акумулацију висцералне масти која није везана за-ХИВ-? Који су тренутни подаци?
Одговор: Иако је ФДА тренутно одобрила Тесаморелин само за лечење накупљања висцералне масти у вези са ХИВ-ом, постоје мале- студије које истражују његове ефекте на друге узроке висцералне гојазности (као што су метаболички синдром, не-неалкохолна масна болест јетре). Прелиминарни подаци сугеришу да такође може да смањи висцералну масноћу и побољша осетљивост на инсулин, али ауторитативне институције нису препознале дугорочну-ефикасност и безбедност. Вреди напоменути да се његов механизам деловања (аналог хормона раста-ослобађајући хормон) теоретски примењује на било који узрок прекомерне акумулације висцералне масти, али се то сматра „употребом ван{6}}кориснице“ и цена лечења је изузетно висока (до преко 30.000 долара годишње), што ограничава ширење сродних истраживања.
2. П: Да ли постоје неки специфични захтеви за место убризгавања Тесаморелина? Зашто се у клиничкој пракси препоручује абдоминална ињекција?
О: Клиничка препорука је да се убризгава под кожу абдомена (избегавајући подручје од 5 центиметара око пупка), и то није случајан избор. Ране фармакокинетичке студије су откриле да је у поређењу са ињекцијом у бутину или руку, апсорпција лека стабилнија и учесталост локалних нежељених реакција (као што су црвенило, оток и отврднуће) нешто нижа. Ово може бити повезано са карактеристикама снабдевања крвљу и густине ткива поткожне масти у абдомену. Поред тога, место убризгавања треба да се ротира како би се избегла потхрањеност масти (атрофија или хиперплазија), што је посебно важно за ХИВ пацијенте са абнормалном дистрибуцијом масти.
3. П: Да ли ће-дуготрајна употреба Тесаморелина утицати на ритам лучења сопственог хормона раста (ГХ) или ће довести до инхибиције повратних информација?
A: There is a theoretical risk, but the existing clinical data (with the longest study lasting approximately 2 years) do not show that Tesamorelin causes definite GH axis feedback inhibition or permanent secretion disorder. As a growth hormone-releasing hormone (GHRH) analogue, it mimics physiological pulse stimulation and is more likely to maintain the rhythmicity of GH secretion compared to direct exogenous growth hormone supplementation. However, after discontinuation, visceral fat usually returns to the pre-treatment level within several months, suggesting that its effect is "reversible regulation" rather than a cure. The long-term impact on the hypothalamic-pituitary axis has not been sufficiently studied in the population using it for ultra-long-term use (>5 година).
4. Питање: Који су специфични изазови у синтези тесаморелина и чистоћи полипептида? Зашто је развој генеричких лекова тежи?
Одговор: Тесаморелин је синтетички пептид који се састоји од 44 аминокиселине. Његова производња наилази на две ретке потешкоће:
Проблем стабилности: Пептидни ланац је склон оксидацији или хидролизи, посебно тирозин на 1. позицији и амид Ц- терминал на 44. позицији. Ово захтева изузетно строге услове за производне процесе (као што су синтеза у чврстој-фази, пречишћавање и сушење замрзавањем{5}}).
Ризик од имуногености: Чак и мање грешке секвенце или нечистоће (као што су скраћени пептиди) могу покренути производњу антитела, потенцијално неутралишући ендогени ГХРХ или смањујући ефикасност. Оригинални лек контролише садржај нечистоћа до<0.1% through proprietary purification technology, while generic drugs need to prove bioequivalence not only in terms of pharmacokinetics but also in terms of immunogenicity characteristics, which increases the development barrier.
Popularne oznake: тесаморелин цас 218949-48-5, добављачи, произвођачи, фабрика, велепродаја, куповина, цена, расути, на продају