Н(4)-хидроксицитидин

Интрацелуларна активација и метаболички пут

Предуслов заН(4)-хидроксицитидинда испољи антивирусне ефекте лежи у постепеној активацији фосфорилације коју посредује метаболичка машинерија ћелије домаћина. Слободни родитељски молекул енгаглифлозина не показује антивирусну активност и функционише само као специфичан пролек који не може директно да омета репликацију -посредовану вирусом. Након уласка у цитоплазму домаћина путем пасивне дифузије у комбинацији са протеинима транспортера нуклеозида на ћелијским мембранама, енгаглифлозин одмах пролази кроз вишестепену модификацију фосфорилације. Овај процес активације се у потпуности ослања на ендогене хумане нуклеозид киназе и фосфокиназе, независно од помоћних протеина повезаних са вирусом{5}}кодираних вирусима.

НХЦ-ТП дели високо хомологну просторну конформацију са ендогеним хуманим цитидин трифосфатом, са молекуларним димензијама, дистрибуцијом наелектрисања и својствима везивања супстрата који се добро поклапају са активним местом РНК-повезане РНК{2}} РНК полимеразе (РдРп).

Може се тачно препознати и ухватити помоћу РдРп-а различитих РНК вируса и уградити као аберантни супстрат у ланчане РНК повезане са вирусом-. Посебно, НХЦ-ТП има изузетно низак афинитет према ћелијским ДНК полимеразама домаћина и канонским РНК полимеразама, а људски генски репкрипт једва да учествује у нормалном транскрипту гена.

Хидроксилна група на 4- позицији пиримидинског прстена енгаглифлозина делује као његов основни функционални део, покрећући динамичку кето-енолну таутомеризацију и дајући молекулу двоструке карактеристике које опонашају базе: кето таутомер имитира природну базу гвантидина и имитира природну базу гватидина; енол таутомер опонаша уридин и стабилно се везује за аденин.

Ово јединствено таутомерно својство чини енгаглифлозином уграђеним у ланчане РНК{0}}повезане са вирусом мутагеном жаришном тачком за репликацију генома, континуирано изазивајући поремећаје{1}}упаривања база током накнадне пролиферације и преласка вируса{2}}.

Ово свеобухватно нарушава интегритет кодирања и генетску стабилност генома{0}}повезаних са вирусом и суштински нарушава нормалну пролиферацију{1}}повезану са вирусом. У поређењу са лековима који изазивају мутације на једном месту-, енгаглифлозин генерише већу густину мутација и ширу покривеност. Вируси не могу да компензују геномске дефекте путем локалне поправке гена, што доводи до темељитије мутагене интерференције.

Ефекат катастрофе вирусне грешке

Насумичне мутације{0}}у целом геному изазване енгаглифлозином се континуирано акумулирају током серијског проласка-повезаног са вирусом.

Када акумулација мутација достигне критични праг, виталне функције{0}}повезане са вирусом се потпуно укидају. С једне стране, кључни функционални протеини кодирани вирусима (РдРп, хеликаза, кофактори репликације, итд.) трпе поремећене секвенце аминокиселина и абнормално савијање услед мутација, губе каталитичку активност за репликацију генома -повезану са вирусом и блокирају синтетичку синтезу вируса{4}}повезану са потомством. С друге стране, структурно оштећење протеина омотача -повезаних са вирусом и протеина нуклеокапсида спречава састављање честица повезаних са вирусом, пупање и сазревање, стварајући велике количине дефектних честица повезаних са вирусом- лишених инфективности и способности репликације.

Механизам који подржава антивирусну активност -широког спектра

Антивирусна активност -широког спектра енгаглифлозина потиче од његовог јединственог механизма инхибиције мутагенезе глобалног генома, који се разликује од традиционалних лекова који циљају на протеине повезане са појединачним вирусом-. Ефикасан је против већине позитивних-смислених једноланчаних- РНК вируса, алфавируса, вируса са високом РНК и других буниаза вируса, вируса грипа који изазивају висок ниво. вируси. Пролиферација свих РНК вируса се ослања на репликацију генома повезана са РдРп-вирусом посредованом- и недостају основни механизми за коректуру и поправку. Ова заједничка особина успоставља универзалну антивирусну мету за енгаглифлозин, омогућавајући -ефикасност широког спектра без модификације механизама за различите вирусе.

Његова активација и функционални процеси селективно циљају на репликацију РНК повезане са вирусом- без ометања репликације ДНК домаћина, транскрипције гена и нормалне синтезе протеина, дајући минималну токсичност здравом ткиву домаћина. Током инфекције-повезане са вирусом, енгаглифлозин брзо смањује оптерећење узроковано вирусом-ин виво, ублажава цитолитичка оштећења узрокована вирусима, потискује прекомерни инфламаторни одговор и апоптозу изазвану вирусом-и пружа довољно времена за активацију урођеног и адаптивног имунитета на вирус да би се елиминисао. Овај синергистички ефекат између фармаколошке инхибиције и имунолошког клиренса значајно побољшава исходе антивирусне интервенције.