Схаанки БЛООМ Тецх Цо., Лтд. је један од најискуснијих произвођача и добављача палоносетрон хцл цас 135729-62-3 у Кини. Добродошли у велепродају високог квалитета палоносетрон хцл цас 135729-62-3 за продају овде из наше фабрике. Доступна је добра услуга и разумна цена.
Палоносетрон хцлје високо селективан и моћан антагонист ХТ₃ рецептора друге-генерације 5-. Његов јединствени систем изохинолинских прстенова и тиазолни скелет у молекуларној структури дају му кинетичку предност у односу на лекове прве{7}}генерације. Овај лек се везује за 5-ХТ₃ рецептор са високим афинитетом преко алостеричног регулаторног механизма, не само да блокира пренос ексцитације периферних вагалних нервних терминала, већ што је још важније, може директно инхибирати активацију рецептора центра за повраћање у продуженој мождини, чиме се постиже централна и периферна контрола антиеметике. Његова најзначајнија карактеристика је негативан синергијски ефекат - када се лек веже за подјединицу рецептора, он индукује промену целе конформације рецептора, значајно смањујући способност везивања других агониста за суседна места. Овај механизам "окупација закључава" обезбеђује постојан и стабилан антиеметички ефекат. У поређењу са-лековима кратког дејства као што је ондансетрон, палоносетрон има полувреме елиминације-од приближно 40 сати у телу и има потенцијалне ефекте унакрсне инхибиције на НК-1 неуронски пут посредован П супстанцом. Ово чини његов превентивни ефекат на одложено повраћање изазвано хемотерапијом посебно истакнутим. Једна интравенска примена од 0,25 мг може континуирано да испољава ефекте блокирања током периода ризика (акутне и одложене фазе), а ова одлична интеграција фармакодинамике и фармакокинетике успоставља њену незаменљиву позицију темеља у високо еметогеним режимима хемотерапије.
|
|
|
|
Хемијска формула |
Ц19Х25ЦлН2О |
|
Тачна маса |
332 |
|
Молецулар Веигхт |
333 |
|
m/z |
332 (100.0%), 334 (32.0%), 333 (20.5%), 335 |
|
Елементална анализа |
Ц, 68,56; Х, 7,57; Цл, 10,65; Н, 8,42; О, 4,81 |
Палоносетрон ХЦл, као високо специфичан антагонист 5-ХТ3 (5-хидрокситриптамин 3) рецептора, показао је одличну ефикасност у медицинском пољу, посебно у лечењу мучнине и повраћања изазване хемотерапијом (ЦИНВ). Његова молекуларна структура је генијално дизајнирана да чврсто везује и блокира 5-ХТ3 рецепторе. Овај снажан афинитет осигурава да лек може ефикасно инхибирати рефлекс повраћања посредован 5-ХТ (5-хидрокситриптамином), док избегава непотребне интеракције са нециљаним рецепторима. Стога, готово да нема афинитета за друге типове рецептора или показује само изузетно низак афинитет, што у великој мери смањује ризик од нежељених ефеката.
5-ХТ3 рецептори играју кључну улогу у људском телу, углавном распоређени у кључним деловима нервног система одговорним за регулисање рефлекса повраћања, укључујући центар за повраћање у продуженој мождини и зону хеморецептора, као и периферне вагусне нервне завршетке. Ове области су кључне за одржавање нормалних физиолошких функција, али су такође главна места деловања за мучнину и повраћање изазване хемотерапијом.
Када лекови за хемотерапију уђу у тело, они стимулишу хромафинске ћелије у танком цреву да ослобађају велике количине 5-ХТ. Ови ослобођени 5-ХТ се касније везују за 5-ХТ3 рецепторе који се налазе на аферентним влакнима вагусног нерва, активирајући низ сложених неурофизиолошких одговора, што на крају доводи до појаве рефлекса повраћања. Овај процес не само да доноси велику нелагодност пацијентима, већ може утицати и на усклађеност и ефикасност хемотерапије.
Палоносетрон хидрохлорид, преко свог снажног и селективног антагонизма 5-ХТ3 рецептора, може ефикасно спречити везивање 5-ХТ за ове рецепторе, чиме инхибира покретање и одржавање рефлекса повраћања, пружајући ефикасну антиеметичку заштиту за пацијенте који су подвргнути хемотерапији. Поред тога, због својих ниских нежељених ефеката, палоносетрон хидрохлорид такође може помоћи у побољшању квалитета живота пацијената, омогућавајући им да лакше заврше курсеве хемотерапије.
Методе синтезе
Пут 1
То је кратак увод у синтезу палоносетрон хидрохлорида из 1,8-нафтален дикарбоксилног анхидрида као полазног материјала.
1,8-нафтален дикарбоксилни анхидрид+Х2→ 1,8-нафтален дикарбоксилна киселина
1,8-нафтален дикарбоксилни анхидрид прво реагује са разблаженом хлороводоничном киселином у мешаном раствору етанолне воде (в/в=3:2). Након додавања одговарајуће количине паладијум (Пд/Ц) катализатора и дисперговања на угљенику, спроводи се реакција хидрогенизације да би се добила одговарајућа 1,8-нафтален дикарбоксилна киселина (НПА). Овај корак је углавном усмерен на редукцију карбонил групе анхидрида у карбонил групу алдехида.
C12H8O4+ НХ3→ 1,8-нафтилосирћетна киселина
Растворити НПА добијен у кораку 1 у мешаном раствору амонијачне воде/изопропанола и реаговати под високим притиском да би се добила одговарајућа амино киселина (НАП). Контрола температуре и времена реакције има значајан утицај на систем приноса и производа.
1,8-нафтилосирћетна киселина+СОЦл2→ 1,8-нафтилацетил хлорид
Реаговати на НАП добијен у кораку 2 са хлор сулфитом (СОЦл2) да би се добио одговарајући комплекс сулфонил хлорида. Током овог процеса треба избегавати да вода уђе у реакциони систем како би се избегло утицај на реакцију.
1,8-нафтилацетил хлорид+Ц6H5ЦХ{0}}ЦХ2→ фенилметилен Н-сулфонил-Н - (1-нафтил) формамид
Сулфонил хлорид добијен у кораку 3 се кондензује са фенилетиленом да би се добило одговарајуће једињење фенилметилен Н-сулфонил-Н - (1-нафтил) формамид.
Фенилметилен Н-сулфонил-Н - (1-нафтил) формамид+НаОХ → Ц19H25ЦлН2O
Једињење добијено у кораку 4 реагује са натријум хидроксидом (НаОХ) да би се подвргло реакцијама нуклеофилног додавања и унутрашњег ациловања да би се добио палоносетрон хидрохлорид.
Пут 2
Користи се тетрахидронафтален као почетни материјал, а специфични кораци су следећи:
C10H12+O2 → C10H10O+H2O
Прво, тетрахидронафтален пролази кроз реакцију оксидације са кисеоником. Често коришћени оксиданти укључују амонијум персулфат (НХ4) 2С2О8 или калијум персулфат К2С2О8. Ова реакција ће створити одговарајући тетрахидронафтален кетон.
C10H10О+СОЦл2→ тетрахидронафталенсулфонил хлорид+ХЦл
Реаговати тетрахидронафтален кетон добијен у кораку 1 са хлор сулфитом (СОЦл2) и извести реакцију сулфонирања под одговарајућим растварачима и условима да би се добио одговарајући комплекс тетрахидронафтален кетон сулфонил хлорида.
Тетрахидронафтон сулфонил хлорид+Р-НХ2→ Тетрахидронафтон сулфонамид Р+ХЦл
Извршите реакцију кондензације између тетрахидронафталенсулфонил хлорида добијеног у кораку 2 и одговарајућег аминског једињења. У овој реакцији, једињења амина могу бити део прекурсора молекула Палоносетрона или једињења сличне структуре. Реакције кондензације се обично изводе у алкалним условима, а најчешће коришћене базе укључују натријум карбонат (На2ЦО3) или натријум бикарбонат (НаХЦО3).
Тетрахидронафталенсулфонамид-Р+НаОХ → Ц19H25ЦлН2О+На2СО3+H2O
Изложите производ кондензације добијен у кораку 3 одговарајућим алкалним условима, као што је коришћење раствора натријум хидроксида (НаОХ) или натријум бикарбоната (НаХЦО3) за реакцију циклизације. Ова реакција циклизације ће довести до реакција нуклеофилног додавања и ендоацилације унутар молекула, на крају формирајућиПалоносетрон ХЦл.
Токсиколошка истраживања
Карциногеност
У 104-недељној студији канцерогености код ЦД-1 мишева, животиње су орално третиране палоносетроном у дозама од 10, 30 и 60 мг/кг/дан, а резултати су показали да палоносетрон није био канцероген. Ниво системске изложености (АУЦ у плазми) палоносетрона генерисан највишом експерименталном дозом је 150-289 пута већи од препорученог нивоа изложености за људе након интравенске примене 0,25 мг палоносетрона (АУЦ=29.8нг. х/мл). У 104-недељној студији канцерогености код СД пацова, мужјацима и женкама пацова орално је даван палоносетрон у дозама од 15, 30 и 60 мг/кг/дан, односно 15, 45 и 90 мг/кг/дан. Највећа доза је довела до системске изложености палоносетрону (АУЦ у плазми) која је била 137-308 пута већа од препоручене дозе код људи. Употреба палоносетрона повећала је стопу инциденције бенигног феохромоцитома надбубрежне жлезде и мешовитог бенигног и малигног феохромоцитома код мужјака пацова, стопу инциденције аденома ћелија острваца панкреаса, мешовитог аденома и саркома и хипофизе, док се код мужјака пацова јавља аденом хипофизе, док се код мужјака пацова јавља аденом хипофизе. аденом и сарком, и стопа инциденције аденома Ц-ћелија штитне жлезде, мешовитог аденома и саркома.
Променљивост
Бактеријски Амесов тест, тест мутагености ћелија јајника кинеског хрчка, ин витро тест поремећене синтезе ДНК у ћелијама јетре (УДС) или микронуклеусни тест миша показали су да палоносетрон нема мутагену токсичност. Међутим, палоносетрон има хромозомске аберације у ћелијама јајника кинеског хрчка.
Репродуктивна токсичност
Када се орално даје пацовима у дози од 60 мг/кг (приближно 1894 пута од препоручене интравенске дозе за људе на основу површине тела), нема утицаја на плодност и репродуктивну способност мужјака и женки пацова.
Палоносетрон ХЦл, припада класи антагониста серотонин 5-ХТ3 рецептора. Показује високу ефикасност и афинитет за 5-ХТ3 рецептор, са ИЦ50 вредношћу од 0,24 нМ за 5-ХТ3А и пКи вредношћу од 10,4. Овај лек показује спору стопу дисоцијације, ефикасно инхибирајући појачање ћелијских одговора на супстанцу П изазвано 5-ХТ и ин витро и ин виво.
Примјењује се као ињекција, обично у дози од 0,25 мг за одрасле да би се спријечио ЦИНВ, даје се интравенозно током 30 секунди, отприлике 30 минута прије почетка хемотерапије. За постоперативну мучнину и повраћање, нижа доза од 0,075 мг се примењује интравенозно током 10 секунди непосредно пре увођења у анестезију.
Складиштење треба да буде на контролисаној температури од 20-25 степени (68-77 степени Ф), са краткорочним путовањем које дозвољава температуре од 15-30 степени (59-86 степени Ф), док спречава смрзавање и штити од светлости.
Укратко,Палоносетрон ХЦлје ефикасан и кључни лек за лечење мучнине и повраћања повезаних са хемотерапијом, побољшавајући квалитет живота пацијената током лечења.
Палоносетрон хидрохлорид је високо селективан антагонист 5-ХТ3 рецептора афинитета, који припада другој-генерацији антиеметичких лекова. Од свог настанка почетком 21. века, постао је важан лек за спречавање мучнине и повраћања изазване хемотерапијом{13}} (ЦИНВ) и постоперативне мучнине и повраћања (ПОНВ). Мучнина и повраћање изазване хемотерапијом (ЦИНВ) су дуго биле једна од главних нуспојава у лечењу рака, озбиљно утичући на квалитет живота пацијената и поштовање терапије. Касних 1980-их до раних 1990-их, успешан развој прве генерације антагониста 5-ХТ3 рецептора као што су Ондансетрон, Гранисетрон и Доласетрон означио је важан напредак у лечењу ЦИНВ-а. Међутим, клиничка пракса је постепено разоткрила очигледна ограничења лекова прве генерације: њихов полуживот је кратак (обично 3-9 сати), њихова ефикасност у лечењу одложеног ЦИНВ-а (мучнина и повраћање који се јављају у року од 24 сата до неколико дана након хемотерапије) је ограничена, а неки пацијенти и даље могу да доживе пробојне симптоме повраћања. Ови недостаци су подстакли фармацеутску индустрију да тражи нове антагонисте 5-ХТ3 рецептора са дуготрајнијом ефикасношћу и већим афинитетом према рецепторима. У том контексту, Хелсинн Хеалтхцаре (сада Хелсинн Гроуп) у Швајцарској је покренуо програм истраживања и развоја за нови антиеметички лек. Компанија има велико искуство у потпорној терапији тумора и препознаје клиничку вредност развоја нове генерације антагониста 5-ХТ3 рецептора са дужим трајањем деловања и јачом ефикасношћу. Ова стратешка одлука је директно довела до Палоносетроновог открића.
Popularne oznake: палоносетрон хцл цас 135729-62-3, добављачи, произвођачи, фабрика, велепродаја, куповина, цена, расути, на продају