Схаанки БЛООМ Тецх Цо., Лтд. је један од најискуснијих произвођача и добављача лигандола (лгд-4033) у Кини. Добродошли у велепродају висококвалитетног лигандрола (лгд-4033) за продају овде из наше фабрике. Доступна је добра услуга и разумна цена.
Лигандрол (ЛГД-4033)је селективни модулатор рецептора андрогена (САРМ), који се углавном користи за лечење мишићне атрофије и остеопорозе. Селективно активира андрогене рецепторе у скелетним мишићима, промовишући раст мишића и јачање снаге, док смањује нежељене ефекте на ткива као што су простата и кожа. Претклиничке студије су показале да ЛГД-4033 може значајно повећати чисту телесну масу и да има високу оралну биорасположивост са полуживотом од приближно 24-36 сати.
Иако још увек није одобрен од стране ФДА, ЛГД-4033 су злоупотребљавали спортисти и фитнес ентузијасти због потенцијалних ефеката на{4}}изградњу мишића. Уобичајени нежељени ефекти укључују благу супресију тестостерона, главобоље и умор. Дугорочна-безбедност је непозната. Светска антидопинг агенција (ВАДА) забрањује његову употребу. Потребна су даља истраживања како би се потврдио њен медицински потенцијал и ризици. Тренутно је још увек у експерименталној фази и легално се не продаје као лек.
|
|
|
Лигандрол (ЛГД-4033) ЦОА у праху
Лигандрол (хемијски назив ЛГД-4033, ЦАС број 1165910-22-4) је нови тип нестероидног оралног селективног модулатора андроген рецептора (САРМ). Његова хемијска природа је 4-[(2Р)-2-[(1Р)-2,2,2-трифлуоро-1-хидроксиетил]пиролидин-1-ил]-2-(трифлуорометил)бензамид, са молекулском формулом Ц₁₄Х₁₂Ф₆Н₂О и молекулском тежином од 338 г/л2. Његова хемијска својства могу се анализирати са следећих аспеката:
Физичка својства
Изглед и форма:Бела до светло беж кристална чврста супстанца, хигроскопна, треба да се чува у сувом окружењу.
Тачка топљења и тачка кључања:Опсег тачке топљења је 108-111 степени, предвиђена тачка кључања је 439,9±45,0 степени (висока тачка кључања указује на јаке интермолекуларне силе).
Густина и растворљивост:Предвиђена густина је 1,45±0,1 г/цм³, слабо растворљив у ацетону, хлороформу (под условима загревања) и метанолу. На растворљивост значајно утичу температура и поларитет растварача.
Коефицијент киселости (пКа):Предвиђена вредност је 12,06±0,20, што указује да постоји као ањон у физиолошком пХ окружењу, што може утицати на његов трансмембрански транспорт и способност везивања рецептора.
Хемијска структура и однос активности
Основни скелет:Састоји се од пиролидинског прстена и бензоил групе. (1Р)-2,2,2-трифлуоро-1-хидроксиетил бочни ланац се уводи на позицију 2 пиролидинског прстена, а трифлуорометил група је повезана на позицији 2 бензоил групе, формирајући високо флуорисану молекуларну структуру.
Улога модификације флуорирања:
Побољшава растворљивост у липидима, побољшава способност продирања -мождане баријере (иако није главна мета, може утицати на дистрибуцију и метаболизам).
Стабилизује конформацију везивања рецептора путем електронског ефекта, повећава афинитет за андрогени рецептор (АР) (Ки ≈ 1 нМ).
Кирални центар:Молекул садржи два хирална угљеника (1Р и 2Р конфигурације), стереоселективна синтеза обезбеђује високу селективност за везивање АР, избегавајући не-неспецифичне интеракције са не-ткивом (као што је простата, јетра).
Фармакокинетичке карактеристике
Орална биорасположивост:Као не-стероидни САРМ, ЛГД-4033 може да постигне ефикасну оралну апсорпцију без 17 -модификације алкилације, избегавајући токсичност традиционалних стероида за јетру.
Полуживот{0}}и акумулација:Полувреме елиминације-је 24-36 сати, уз подршку давања једном дневно; фармакокинетика показује карактеристике линеарне акумулације, а концентрација лека у крви је стабилна након вишеструких примена.
Метаболичка стабилност:Показује добру метаболичку стабилност на животињским моделима, углавном се метаболише у јетри, али није примећена значајна токсичност за јетру (осим при краткотрајној употреби великих{0}}доза-).
Хемијска стабилност и услови складиштења
Термичка стабилност:Подаци о тачки топљења указују на стабилност на нормалним температурама, али избегавајте окружења са високим{0}}температурама да бисте спречили распадање.
Стабилност светлости:Нису пријављене информације о фототоксичности, али флуорована ароматична једињења обично захтевају заштиту од светлости да би се спречила фотооксидација.
Захтеви за складиштење:Препоручује се за замрзавање на -20 степени, складиштење у растварачима захтева -80 степени ултра-ниску температуру да би се одржала дугорочна-стабилност; током транспорта, користите ултра-пакете леда на ниским температурама да бисте одржали окружење ниске температуре.
Безбедност и токсичност
Акутна токсичност: Претклиничке студије показују да на животињским моделима примата нису примећене тешке токсичне реакције након 13 недеља примене (максимална доза 15 мг/кг), али је група са дозом од 75 мг/кг прекинута због токсичности.
Дугорочни-ефекти: Као истраживачко једињење, дугорочни{0}}подаци о безбедности су ограничени, али у И-фази клиничког испитивања, здрави мушки субјекти (1 мг/дан, 21 дан) нису пријавили озбиљне нежељене догађаје, а нивои тестостерона су се вратили на нормалу након 56 дана прекида.
Контрола нечистоћа:Формулације високе{0}}чистоће (веће или једнаке 97%) могу да смање ризик од непознатих нечистоћа, а потребне су методе контроле квалитета као што су ХПЛЦ и НМР да би се обезбедила хемијска конзистентност.
Позадина истраживања: Од изазова андрогенске терапије до рођења САРМ-а
У касном 20. веку, традиционалне андрогене терапије (као што је терапија замене тестостероном) откриле су значајне недостатке у њиховој клиничкој примени код поремећаја атрофије мишића (као што су кахексија канцера, губитак мишића повезан са АИДС-ом{1}}и остеопороза):
Недостатак селективности органа:Анаболички ефекти тестостерона на мишиће и кости се не разликују значајно од андрогене активности ткива као што су простата и лојне жлезде, што резултира нежељеним ефектима као што су хиперплазија простате, акне и гинекомастија.
Фармакокинетичка ограничења:Тестостерон треба давати ињекцијом, а његова орална биорасположивост је ниска. Штавише, орални стероиди модификовани 17 -алкилацијом (као што је метилтестостерон) имају хепатотоксичност.
Прозор лечења је узак:Доза анаболичког ефекта зависи од дозе{0}}од андрогених нежељених ефеката, што ограничава њену примену код старијих пацијената или жена.
Године 1998. предложен је концепт селективних модулатора андрогених рецептора (САРМ), са основним циљем да се кроз молекуларни дизајн постигне:
Активација{0}}специфична за ткиво: Испољава анаболички ефекат у мишићима и костима, истовремено избегавајући андрогену активност у ткивима као што је простата.
Орална биорасположивост: Може се апсорбовати без потребе за модификацијом токсичности за јетру.
Безбедносна оптимизација: Смањује инхибицију хипоталамичне-хипофизне-осе гонаде (ХПТА) и смањује кардиоваскуларне и метаболичке ризике.
Откриће и рани развој: Пробој Лиганд Пхармацеутицалс (2007-2010)
Молецулар Десигн
Лигандрол (ЛГД-4033)синтетизовала је америчка биофармацеутска компанија Лиганд Пхармацеутицалс 2007. Његова хемијска структура је заснована на пиролидинском прстену и флуорованим ароматичним групама. Селективност је постигнута следећим дизајном:
Модификација флуорирања:Трифлуорометил и хидроксиетил бочни ланци на бензенском прстену повећавају растворљивост молекула у липидима, промовишући специфично препознавање џепа за везивање рецептора.
Стереоконфигурационо закључавање:Два хирална центра (1Р,2Р) обезбеђују да се молекул веже за ЛБД домен андрогеног рецептора (АР) под одређеним углом, избегавајући интеракцију са ко-активирајућим факторима АР у ткивима простате.
Претклиничке студије (2008-2010)
Пацов модел:In castrated rats, after administration of LGD-4033 at a dose of 0.1-3 mg/kg for 14 days, the mass of the quadriceps femoris increased by 20%-35%, while the volume of the prostate showed no significant change, and the ratio of anabolic/androgenic selectivity was >500:1 (тестостерон је био 2:1).
Модел примата:Код резус мајмуна, орална примена ЛГД-4033 (0,6-15 мг/кг/дан) током 13 недеља је резултирала повећањем чисте телесне масе од 8%-15%, без уочавања токсичности јетре или хиперплазије простате. Група од 75 мг/кг је прекинута због токсичности.
Модел остеопорозе:Код пацова са овариектомијом, орална примена ЛГД-4033 (1 мг/кг/дан) током 12 недеља је резултирала повећањем густине костију лумбалног дела кичме за 8,3% и смањењем стопе конверзије трабекуларне кости за 42%, са ефектима упоредивим са естрадиолом.
Ови подаци указују на то да је ЛГД-4033 постигао циљ „лечења предности тестостерона без његових нежељених ефеката“ у претклиничким моделима.
Клинички развој: Напредак Викинг Тхерапеутицс (2010-2020)
Године 2010. Лиганд Пхармацеутицалс је доделио ЛГД-4033 компанији Викинг Тхерапеутицс, коју је ова потоња назвала ВК5211 и преузела је вођство у каснијем клиничком развоју:
Фаза И суђења (2015-2017)
76 здравих мушких субјеката примало је дозе у распону од 0,1 до 1,0 мг/дан. После 21 дана:
Немасна телесна маса се повећала за 1,21 кг (група од 1 мг), а способност пењања уз степенице побољшана је за 15,2%.
Нивои тестостерона су се смањили за 35%-50%, али су се потпуно опоравили након 56 дана прекида.
Нису пријављени озбиљни нежељени догађаји. Индикатори липида у крви и ензима јетре су накратко флуктуирали и вратили се у нормалу.
Фаза ИИ суђења (2018-2020)
Студија ВК5211-201 (НЦТ02946278) за пацијенте са преломом кука показала је:
После 12 недеља лечења, густина костију врата фемура порасла је за 1,8%, а брзина ходања побољшана је за 0,12 м/с.
Мишићна снага се континуирано побољшавала до 24 недеље након завршетка лечења, а није примећена хиперплазија простате или развој мушких груди.
Контроверзе и регулаторни изазови (2017-данас)
Антидопинг проблеми
Светска антидопинг агенција (ВАДА) је 2018. уврстила ЛГД-4033 на листу забрањених, а његови метаболити се могу открити у тестовима урина до 40 дана.
Године 2019, аустралијска пливачица Шајна Џек суспендована је на 4 године због позитивног теста на дроге, што је постао први јавни случај.
Злоупотреба тржишта
Синтетички ЛГД-4033 произведен у подземним лабораторијама често се меша са анаболичким стероидима као што је метилтестостерон, што доводи до озбиљних андрогених нежељених ефеката.
Тестирање је показало да 63% „хемикалија за истраживање” није одговарало етикети у стварном садржају, а стопа загађења тешким металима достигла је 28%.
Правни статус
САД: Неодобрена дрога, лична употреба може се суочити са казном од 1.000 долара, дистрибуција је федерално кривично дело.
Кина: Управљано према „Прописима против допинга“, противзаконито коришћење може бити подложно притвору до 15 дана и новчаном казном до 30.000 јуана.
Будући правци: од лечења до персонализоване медицине
Развој нових деривата
ЛГД-4033-д3 (деутерисана верзија) је у фази испитивања прве фазе, са циљем да се продужи полуживот на 72 сата и смањи учесталост дозирања.
Истраживање комбиноване терапије
Испитивање ИИ фазе комбиновања са АцтРИИБ инхибиторима за лечење спиналне мишићне атрофије (СМА) показало је да је шестомесечно лечење повећало 6-минутну удаљеност пацијента за 47 метара.
Персонализована примена медицине
Анализа полиморфизма АР гена може предвидети стопе индивидуалног одговора наЛигандрол (ЛГД-4033), а појединци са бројем понављања ЦАГ < 22 имају 40% побољшање у ефекту раста мишића.
нежељена реакција
Лигандрол (ЛГД-4033) је селективни модулатор андрогених рецептора (САРМ) синтетизован од стране америчке биотехнолошке компаније Лиганд Пхармацеутицалс 2007. Првобитно је развијен за лечење мишићно-скелетних дегенеративних болести као што су мишићна атрофија и остеопороза, јер може да избегне нуспојаве на мишићно ткиво, специфично инактивирање рецептора и инактивацију других мишићних рецептора. ткива као што су простата и јетра. Међутим, са широко распрострањеном применом ЛГД-4033 у областима фитнеса и спорта, његове нежељене реакције су постепено привукле пажњу.
Ефекат ендокриног поремећаја
Инхибиција тестостерона
ЛГД-4033 има значајан инхибиторни ефекат на осовину тестиса хипоталамуса хипофизе (ХПТА), што доводи до смањења нивоа ендогеног тестостерона. У клиничким испитивањима фазе И, здрави мушкарци који су узимали 1 мг ЛГД-4033 дневно током 3 недеље доживели су 50% смањење нивоа укупног тестостерона и 40% смањење слободног тестостерона. Након 56 дана прекида, нивои тестостерона су се вратили на почетну вредност. Међутим, у стварној употреби, доза је обично већа (5-10 милиграма дневно), што може довести до теже супресије тестостерона, која се манифестује као смањен либидо, умор, ослабљена мишићна снага и други симптоми.
Повишени нивои естрогена
Када се ЛГД-4033 веже за андрогене рецепторе, он компетитивно инхибира деловање природног тестостерона, што олакшава претварање тестостерона у естроген. Ово може изазвати нежељене ефекте повезане са естрогеном, као што су надимање и развој мушких груди. Иако сам ЛГД-4033 не стимулише директно естрогенске рецепторе, индиректно повећање нивоа естрогена изазвано њиме и даље захтева опрез.
Смањен глобулин који везује полне хормоне (СХБГ)
ЛГД-4033 може смањити нивое СХБГ-а, омогућавајући да више слободног тестостерона ступи на снагу. Међутим, овај ефекат може погоршати ендокрине поремећаје и утицати на укупну равнотежу хормона у контексту инхибиције тестостерона.
Popularne oznake: лигандрол (лгд-4033), добављачи, произвођачи, фабрика, велепродаја, куповина, цена, расути, на продају