Скополамин бутилбромид(линк:хттпс://ввв.блоомтецхз.цом/синтхетиц-цхемицал/апи-ресеарцхинг-онли/сцополамине-бутилбромиде-цас-149-64-4.хтмл) је лек који се широко користи за лечење гастроинтестиналних симптома, а његова хемијска структура је слична скополамин хидробромиду. За фармацеутске произвођаче, проналажење ефикасне и изводљиве методе синтезе не само да може значајно смањити трошкове производње, већ и осигурати квалитет производа и принос.
Традиционални метод хемијске синтезе:
1.1 Синтетички пут један:
Синтетички пут долази из извештаја о истраживању („Синтеза деривата бускопана“), главни кораци су следећи:
Корак 1: Реакција 2-бромоизопропилацетофенона са Н-метил-2-пиридинкарбоксамидом:
Помешати 2-бромоизопропилацетофенон са Н-метил-2-пиридинкарбоксамидом и реаговати на 85 степени неколико сати у присуству цезијум хлорида да би се добио производ.
Корак 2: Реакција 2-бромоизопропил-Н-метил-2-пиридинкарбоксамида са пропилен оксидом:
Горњи производ је помешан са пропилен оксидом и мешан на собној температури у присуству натријум хидроксида неколико сати да би се добио скополамин бутилбромид.
Предност овог синтетичког пута је у томе што су реакциони услови благи и нема потребе да се користи превише токсичних и штетних растварача и реагенаса. Међутим, кораци одвајања и пречишћавања ове методе су релативно гломазни, а принос није идеалан.
1.2 Синтетички пут два:
Синтетички пут је изведен из патентног документа (УС Патент 4418109 А), а главни кораци су следећи:
Корак 1: Реакција цис-4-хидрокси-3-метоксифенилсирћетне киселине са 2,3-дибромопропионил бромидом:
цис-4-хидрокси-3-метоксифенилсирћетна киселина је помешана са 2,3-дибромопропионил бромидом и реаговала неколико сати на собној температури у присуству етанола да би се добило 2-({{5 }}хидрокси-3-метокси фенилсирћетна киселина)-2,3-дибромопропил естар.
Корак 2: Рекристализација 2-(4-хидрокси-3-метоксифенилсирћетне киселине)-2,3-дибромопропил естра:
Горњи производ је рекристализован да би се добио производ веће чистоће.
Корак 3: Реакција 2-(4-хидрокси-3-метоксифенилсирћетне киселине) пропионамидина са метабромном киселином:
Помешати 2-(4-хидрокси-3-метоксифенилсирћетна киселина)пропионамидин са метабромидом и реаговати на собној температури неколико сати у присуству етанола да би се добио скополамин бутилбромид.
Предност овог синтетичког пута је у томе што су кораци раздвајања и пречишћавања оптимизовани, производ има високу чистоћу, а принос је релативно идеалан. Међутим, услови реакције су релативно тешки и захтевају одређену хемијску лабораторијску основу.
Метода ензимске синтезе:
2.1 Синтетички пут три:
Синтетички пут долази из истраживачког извештаја објављеног у Јоурнал оф Молецулар Цаталисис Б: Ензиматиц („Ензиматска синтеза скополамин бутил бромида преко термофилне естеразе“), главни кораци су следећи:
Корак 1: Синтеза 2-(4-хидрокси-3-метоксифенилсирћетне киселине) пропионил хлорида:
Помешати 2-(4-хидрокси-3-метоксифенилсирћетну киселину) са пропионил хлоридом и реаговати на собној температури неколико сати у присуству катализатора да се добије 2-({{4} }хидрокси-3-метоксифенилсирћетна киселина) пропионил хлорид киселина хлорид.
Корак 2: Реакција 2-(4-хидрокси-3-метоксифенилсирћетне киселине) пропионил хлорида са н-бутиламонијум бромидом.
Горе наведени производ је помешан са н-бутиламонијум бромидом, а у присуству фосфатног пуфера, под одговарајућом температуром и пХ условима, ензим Тхермомицес ланугиносус липаза (ТЛЛ) са високом термичком стабилношћу се користи за катализацију реакције за добијање скополамин бутилбромида.
У поређењу са прве две методе хемијске синтезе, овај синтетички пут има блаже реакционе услове и бољу селективност и принос. Међутим, овај метод има високе захтеве за катализаторе и ензиме и потребна је одређена оптимизација процеса.
Поређење и резиме метода синтезе:
Судећи по неколико горе наведених синтетичких метода скополамин бутилбромида, традиционалне методе хемијске синтезе и методе ензимске синтезе имају своје предности и недостатке. Традиционална метода хемијске синтезе је једноставна и лака, али услови реакције су релативно тешки, а кораци раздвајања и пречишћавања су гломазни. Метода ензимске синтезе има благе реакционе услове, високу селективност и принос, али захтева високу активност ензима и чистоћу катализатора, па је потребна даља оптимизација процеса.
У закључку, синтетички метод скополамин бутилбромида и даље се суочава са неким изазовима и потешкоћама. Међутим, са развојем биотехнологије и технологије хемијске синтезе, верује се да ће се открити и промовисати ефикасније, еколошки прихватљивије и изводљиве методе синтезе, чиме ће се пружити боље могућности за индустријску производњу скополамин бутилбромида великих размера.
Скополамин бутилбромид је комплексно органско једињење са молекулском формулом Ц21Х30БрНО4. Припада класи диметилоксимускаринских лекова, слично атропину, али у поређењу са атропином, његов бромидни јон замењује хидроксилну групу.
1. Молекуларна структура:
Молекуларна структура скополамин бутилбромида садржи моноестарску структуру карбоксилне киселине (ЦООЦХ2ЦХ2ЦХ2ЦХ3) и бензилоксикарбонилну структуру (Ц6Х5ЦХ2ОЦО) која садржи атом брома. Међу њима, бензил група и метил група су повезане на карбонилу да формирају шесточлани прстен, а шесточлани прстен је повезан са другим петочланим прстеном. На петочланом прстену постоји малеил група са три атома водоника, једном амино групом и једним атомом кисеоника. У имин структури, атоми у четири различите позиције петочланог прстена су повезани у различите групе, као што је приказано на слици:
Ова молекуларна структура омогућава скополамин бутилбромиду да има антихолинергички ефекат сличан оном атропина, а истовремено супституција атома брома смањује централне ефекте лекова атропина. Поред тога, структура петочланог прстенастог дела такође даје скополамин бутилбромид одређеном стабилношћу.
2. Антихолинергички фармаколошки ефекти:
Скополамин бутилбромид је антихолинергички лек, а његов ефекат је углавном да ослаби ефекат ацетилхолина компетитивно антагонизујући дејство ацетилхолина на М1-М5 рецепторе. У гастроинтестиналном тракту, скополамин бутилбромид може да опусти глатке мишиће, смањи лучење воде и има терапеутски ефекат на пробавне сметње, нелагодност у стомаку и друге болести. У моторичком систему, скополамин бутилбромид може да ублажи мишићни спазам и има одређени ефекат на ублажавање болести моторног система као што је спастични тортиколис. Поред тога, у респираторном систему, скополамин бутилбромид се такође може користити као бронходилататор.
3. Фармакокинетика:
Скополамин бутилбромид може ући у тело кроз цревни тракт и крвно-мождану баријеру након оралне примене или ињекције. У гастроинтестиналном тракту се апсорбује релативно брзо, достижући вршне нивое у крви за око 1-2 сати, а достижући вршне нивое у крви за 0.5-1 сати након ињекције. Орални скополамин бутилбромид се углавном метаболише у јетри, где се ацилује или хидроксилише да би се генерисали одговарајући метаболити, који се затим излучују из тела путем бубрега или жучи. Ињекција скополамин бутилбромида се лакше метаболише и излучује бубрезима. Генерално, метаболизам и елиминација скополамин бутилбромида у телу су релативно брзи, а његов полуживот је између 2-4 сати.
Укратко, скополамин бутилбромид је органско једињење са сложеном структуром и снажном биолошком активношћу, које има различите антихолинергичке ефекте. Његова молекуларна структура садржи бензилоксикарбонилну структуру и моноестарску структуру карбоксилне киселине, што је важна основа за његова антихолинергичка фармаколошка својства. Што се тиче фармакокинетике, скополамин бутилбромид има добру биорасположивост и метаболичке ефекте, и широко се користи у клиничкој пракси.