Апстрактан
холестеролметаболизам игра кључну улогу у функцији и поларизацији макрофага, хетерогене популације имуних ћелија са различитим улогама у прогресији рака. Овај чланак истражује тренутно разумевање како метаболизам холестерола регулише антитуморске одговоре посредоване макрофагом, наглашавајући потенцијалне терапијске стратегије.
 |
 |
Увод
Метаболизам холестерола је сложен биолошки процес који укључује синтезу, транспорт, складиштење и разградњу холестерола у телу. Холестерол је есенцијални липидни молекул који служи као структурна компонента ћелијских мембрана и прекурсор је за синтезу различитих хормона, жучних киселина и витамина Д.
Већина холестерола у телу се синтетише у јетри и цревима, при чему је јетра примарно место синтезе. Синтеза холестерола почиње претварањем ацетил-ЦоА, нуспроизвода ћелијског метаболизма, у 3-хидрокси-3-метилглутарил-ЦоА (ХМГ-ЦоА). Ову реакцију катализује ензим ХМГ-ЦоА редуктаза, који је кључни регулаторни ензим у синтези холестерола.
Када се једном синтетише, холестерол се транспортује кроз тело у честицама липопротеина. Главне класе липопротеина су липопротеини високе густине (ХДЛ), липопротеини ниске густине (ЛДЛ) и липопротеини веома ниске густине (ВЛДЛ). ХДЛ честице транспортују холестерол из ткива назад у јетру ради излучивања, док ЛДЛ и ВЛДЛ честице транспортују холестерол из јетре у ткива.
 |
 |
Метаболизам холестерола у макрофагима
Макрофаги се ослањају на холестерол за биогенезу мембране, сигнализацију и производњу цитокина. Холестерол се може синтетизовати ендогено или стећи из околине преко рецептора за чишћење. Равнотежа између синтезе и ефлукса холестерола је строго регулисана различитим ензимима и транспортерима, укључујући 3-хидрокси-3-метилглутарил-ЦоА редуктазу (ХМГЦР) и АТП-везујући касетни транспортери (АБЦ).
Улога метаболизма холестерола у поларизацији макрофага
Поларизација макрофага према фенотипу М1 (класично активиран) или М2 (алтернативно активиран) је под утицајем метаболизма холестерола. М1 макрофаги, које карактерише висока производња проинфламаторних цитокина, захтевају холестерол за оптималну функцију. Супротно томе, М2 макрофаги, који промовишу раст тумора и ангиогенезу, повезани су са повећаним складиштењем холестерола.
Метаболизам холестерола и антитуморски одговори посредовани макрофагом
Нагомилани докази сугеришу да модулација метаболизма холестерола може искривити поларизацију макрофага ка антитуморском фенотипу. На пример, инхибиција синтезе холестерола преко ХМГЦР инхибитора промовише поларизацију М1 и појачава убијање тумора посредовано макрофагом. Насупрот томе, стимулисање ефлукса холестерола повећањем регулације АБЦ транспортера фаворизује поларизацију М2 и прогресију тумора.
Терапијске стратегије усмерене на метаболизам холестерола
Истражује се неколико терапијских стратегија које циљају на метаболизам холестерола у макрофагима за лечење рака. Ово укључује употребу инхибитора ХМГЦР за промовисање антитуморске М1 поларизације, као и развој нових лекова који стимулишу ефлукс холестерола и инхибирају поларизацију М2 која промовише тумор.
Најновија истраживања
19. априла, истраживачка група Ванга Хонгјана у Центру за изврсност у науци о молекуларним ћелијама Кинеске академије наука, у сарадњи са Универзитетом у Шангају, Фудан универзитетом и Шангајским Јиао Тонг универзитетом, објавила је онлајн рад под насловом 25-Хидроксихолестерол регулише лизозом Активација АМП киназе и метаболизам у имунитету. Истраживачки рад о репрограмирању за едукацију имуносупресивних макрофага. Ова студија открила је кључни ензим метаболизма холестерола ЦХ25Х и метаболит 25-ХЦ који инхибирају инфламаторну активацију макрофага, обезбеђујући нову метаболичку мету за имунотерапију тумора усмерену на макрофаге, и предлажући метод за репрограмирање метаболизма холестерола за регулисање урођеног имунитета. стекли нова сазнања.
Као одговор на патогену микробну инфекцију, макрофаги могу лучити проинфламаторне цитокине и интерфероне како би елиминисали патогене. Они могу да реагују на стимулацију туморског микроокружења или цитокина ИЛ-4/ИЛ-13 и да експримирају антиинфламаторне цитокине и аргиназу (Арг1) да конзумирају аргинин у микроокружењу и блокирају пролиферацију Т ћелија и тумор функције убијања. Метаболити холестерола су важне компоненте ћелијских мембрана и мембрана органела и могу регулисати ћелијску пролиферацију, миграцију, запаљење и друге функције, док су поремећаји холестерола повезани са разним болестима. Раније су студије откриле да акумулација 7-дехидрохолестерола може подстаћи производњу интерферона типа И, што је супротно функцији интерферона који инхибира холестерол. Холестерол се оксидира да би се произвео 25-хидроксихолестерол (25-ХЦ); заузврат, 25-ХЦ се оксидује да би произвео 7а,25-хидроксихолестерол. 25-ХЦ и 7а,25-хидроксихолестерол су повишени у периферној крви пацијената са аутоимуном болешћу системски еритематозни лупус (СЛЕ). 7а,25-хидроксихолестерол смањује настанак СЛЕ везивањем и активирањем рецептора ЕБИ2 везаног за Г протеин на површини макрофага, инхибирајући експресију различитих хемокина и инфламаторних фактора. Међутим, како метаболизам холестерола регулише имуносупресивне функције и молекуларне механизме макрофага повезаних са тумором (ТАМ) остаје нејасно.
Тим је користио три типа имуносупресивних макрофага, односно М2 макрофаге стимулисане цитокинима ИЛ-4 и ИЛ-13, макрофаге инкубиране у кондиционираном медијуму ћелијске линије рака јетре Хепа1-6 и солидни тумор марамице. Сортирани ТАМ-ови су тестирани на нивое експресије ензима метаболизма холестерола и пронађено је да је холестерол 25-хидроксилаза (ЦХ25Х) индукована високом експресијом. Претходне студије су потврдиле да инфекција промовише високу експресију ЦХ25Х и оксидира холестерол у 25-ХЦ, чиме се блокира да вирус упадне у ћелије домаћина кроз фузију мембране. Ова студија је открила повећане нивое оксистерола 25-ХЦ у М2 макрофагима, ТАМ-овима и туморским ткивима. Анализом објављених података, сцРНА-сек је открио да је ЦХ25Х високо експримиран у МАРЦО+ТАМ или ЛИВЕ1+ТАМ у различитим чврстим туморским ткивима и да је у негативној корелацији са прогнозом пацијената са тумором.
Надаље, студије су откриле да млечна киселина у микроокружењу тумора може индуковати Цх25х, а цитокин ИЛ-4/ИЛ-13 регулише транскрипцију Цх25х преко транскрипционог фактора СТАТ6. Акумулирани 25-ХЦ се акумулира у лизозомима макрофага и такмичи се са холестеролом да се веже за сигнални протеин ГПР155 локализован на лизозомима да би инхибирао активацију мТОРЦ1. Повећањем активације АМКа, фактор транскрипције СТАТ6 је фосфорилисан у серину 564 да би се побољшала транскрипциона активност СТАТ6 и промовисала макрофага да производе више Арг1 и антиинфламаторних фактора. У макрофагима, нокаутирање Цх25х може преокренути имуносупресивну функцију ТАМ-а и блокирати развој различитих поткожних тумора, праћено појачаном инфилтрацијом и активацијом Т ћелија и високом експресијом имунолошке контролне тачке ПД-1 у туморским ткивима. Стога, комбинација анти-ПД1 моноклонских антитела може појачати антитуморски ефекат.
Укратко, циљање холестерол оксидазе ЦХ25Х промовише трансформацију "хладних тумора" у "вруће туморе" и комбинује имунолошке контролне тачке како би се побољшала ефикасност туморског имунитета. Тим је предложио концепт лоцирања оксистерола и холестерола у лизозомима и међусобну равнотежу између њих како би се регулисала судбина макрофага. Истовремено, проширили су холестерол оксидазу ЦХ25Х и оксистерол 25-ХЦ из области инфекције у поље имунотерапије тумора.
Закључак
Метаболизам холестерола игра фундаменталну улогу у регулисању поларизације макрофага и функције код рака. Усмеравањем на метаболизам холестерола, можда ћемо моћи да искористимо антитуморски потенцијал макрофага и развијемо нове терапеутске стратегије за лечење рака. Будућа истраживања би требало да се фокусирају на разјашњавање молекуларних механизама који су у основи поларизације макрофага посредоване холестеролом и истраживање клиничког потенцијала терапија циљања метаболизма холестерола.