Како Милбемицин оксим у праху циља на канале затворене глутаматом

Када власник кућног љубимца узме месечни превентивни рецепт против срчаних црва за свог пса, он или она ретко размишља о томе шта се дешава на молекуларној скали унутар нервног система паразита. Али та мала прича је оно што чиниМилбемицин оксим у прахуједан од најпоузданијих лекова против паразита у савременој ветеринарској пракси. Начин на који овај молекул реагује са хлоридним каналима који су блокирани глутаматом пружа увид у изузетну моћ ове хемикалије и зашто фармацеутске корпорације, произвођачи ветеринарских производа и истраживачке групе настављају да је купују у великим количинама.

Милбемицин оксим у праху

1. Општа спецификација (на лагеру)
(1)АПИ (чист прах)
(2) Таблете
За псе: 2,3 мг/5,75 мг/11,5 мг/23,0 мг
За мачке: 5,75 мг/11,5 мг/23,0 мг
2. Прилагођавање:
Преговараћемо појединачно, ОЕМ/ОДМ, без бренда, само за научно истраживање.
Интерни код: BM-1-112
Милбемицин оксим ЦАС 129496-10-2
Главно тржиште: САД, Аустралија, Бразил, Јапан, Немачка, Индонезија, Велика Британија, Нови Зеланд, Канада итд.
Произвођач: БЛООМ ТЕЦХ Кси'ан Фацтори

Везивно место које чини разлику

Милбемицин оксим у праху има значајну селективност за хлоридне канале (ГлуЦл) који су повезани са глутаматом, подтип лиганд-зависних јонских канала присутних првенствено у врстама бескичмењака. Међутим, вреди напоменути да се ови канали не налазе код сисара. Милбемицин оксим је безбедан и ефикасан за животињу домаћина, пошто се инхибициона сигнализација у неуролошким системима људи и сисара јавља на ГАБА рецепторима, а не на ГлуЦл рецепторима.

Везивање се дешава на јединственој алостеричној локацији на комплексу ГлуЦл рецептора који се налази у трансмембранском региону. Милбемицин оксим се везује за ову локацију и закључава канал у отвореној конформацији. Ово није пролазни сусрет.

Канал је и даље отворен, а то је наставак отварања који покреће каскаду догађаја који коначно убијају паразита.

Зашто је важна селективност на молекуларном нивоу

Селективност је основа за безбедност лекова. ГлуЦл канали су присутни у фарингеалним мишићима и моторнеуронима црва и артропода. Милбемицин оксим је потенциатор и директни активатор ових рецептора који се везује за рецептор и појачава одговор рецептора на глутамат и отвара сам канал без присуства глутамата.

Овај двоструки механизам је приказан у студијама објављеним у Инвертебрате Неуросциенце и потврђен структурним студијама Цаенорхабдитис елеганс ГлуЦл подјединица, пружајући солидну научну основу за његову употребу као ветеринарско терапеутско средство против паразита.

Шта се дешава када се канал отвори

Активација канала покреће брзу, неповратну каскаду унутар паразита. Сада се ГлуЦл канал отвара и негативно наелектрисани хлоридни јони улазе у неуромишићну ћелију. Прилив ових јона чини унутрашњи електрични потенцијал ћелије негативнијим (хиперполаризација). Способност активирања ћелијске мембране је изгубљена, а неуромишићни спој где се неурони повезују са мишићима је у суштини искључен.

Код нематода као што су ларве срчане глисте (Дирофилариа иммитис), анкилостома (Анцилостома цанинум) и бичеве (Трицхурис вулпис) ово доводи до недостатка координисаног кретања, потешкоћа при гутању и евентуалне парализе. Паразит умире јер не обавља неопходне физиолошке задатке.

Улога састава ГлуЦл подјединице у осетљивости на лекове

ГлуЦл рецептори су хетеромерни и углавном се састоје од алфа и бета подјединице. Осетљивост одређене врсте паразита на милбемицин оксим зависи од подјединице. Студије на Хаемонцхус цонтортус и Асцарис суум су показале нивое експресије и односе подјединица зависне од врсте, што може објаснити различиту ефикасност милбемицин оксима против ова два типа паразита.Милбемицин оксим у прахуса високом чистоћом и изванредном фармакологијом представља значајан ресурс за формулаторе и ветеринарске тимове за истраживање и развој, пошто најбоља молекуларна акција захтева строги квалитет сировина.

Прилив хлорида као физиолошки прекидач за искључивање

Код здравих нематода, проток јона кроз мембране неуромускуларних ћелија је уравнотежен и контролише кретање, храњење и репродукцију црва. Ћелије имају канале који се отварају и затварају у одговарајућем тренутку и омогућавају јонима хлорида да улазе и излазе из ћелије на природан начин. Милбемицин оксим прах блокира ову регулацију тако што одржава ГлуЦл канале отвореним, што доводи до неконтролисаног протока хлорида којим паразит не може да управља.

Потенцијал ћелијске мембране брзо опада из уобичајеног потенцијала мировања у хиперполаризовано стање и неуромишићни систем више није способан да генерише акционе потенцијале неопходне за добровољну контракцију мишића.

Биолошки, ово је значајно време. Померање хлоридних јона изазвано милбемицин оксимом је једноставно и брзо у поређењу са одређеним антипаразитским техникама које укључују процедуре у више корака или метаболичку конверзију.

Докази из електрофизиолошких студија

Варијације у хлоридној струји коју производе макроциклични лактони као што је милбемицин оксим су директно квантификоване у електрофизиолошким испитивањима патцх-цламп користећи изоловане препарате мишића црва. Ови налази показују да су дозе од само 1-10 нМ адекватне да изазову значајну активацију канала код осетљивих врста.

Ова ефикасност при наномоларним концентрацијама омогућава формулацијама таблета са малим дозама, као што су дозе од 2,3 мг и 5,75 мг које се користе код паса малих раса, да поуздано лече паразите без системске штете код домаћина.

Од хиперполаризације до парализе

Физиолошки, веза између уноса хлорида и смрти паразита је хиперполаризација неуромишићних спојева. Ако унутрашњи набој мишићне ћелије у црву постане превише негативан, ћелија постаје мање узбудљива. Контракцију мишића не производе нервни импулси који би обично узроковали контракцију мишића уз одговарајућу реакцију. Тада паразит постаје млохав и више не може да се креће или једе и на крају умире – процес који може трајати од неколико сати до дана у зависности од врсте и концентрације лека.

Овај приступ је посебно ефикасан против ларви и одраслих стадијума црва.

Милбемицин оксим је ефикасан против ларви четврте фазе (Л4) и одраслих црва врста као што су Токоцара цанис и Анцилостома бразилиенсе и може се широко користити током животног циклуса.

Неуромишићни системи чланконожаца и заједничка рањивост

ГлуЦл канали нису специфични за нематоде. Слични инхибицијски канали вођени глутаматом се такође налазе у неуромишићним системима артропода као што су гриње Сарцоптес сцабиеи и Демодек цанис.Милбемицин оксим у прахукористи ову заједничку осетљивост и изазива хиперполаризацију и парализу у популацијама гриња.

Такав унакрсни ефекат је јединствена фармаколошка карактеристика која повећава терапеутски потенцијал милбемицин оксима у ветеринарској медицини.

Механизам који штеди домаћина

Одсуство ГлуЦл канала код сисара није случајно, пружајући структурну основу за добар безбедносни профил милбемицин оксима код паса и мачака. Милбемицин оксим нуди ширу сигурносну границу од претходних макроцикличних лактона чак и код паса са мутацијом гена МДР1 (АБЦБ1) која угрожава функцију П-гликопротеина на крвно-можданој баријери. Нису примећени очигледни нежељени ефекти у тестирању хроничне примене при дози од 3 мг/кг/дан, што даје директну подршку прихватљивости за дуготрајну профилактичку употребу.

Импликације за управљање резистенцијом на лекове

Познавање ГлуЦл механизма је такође корисно за праћење резистенције. Код нематода, варијације у производњи ГлуЦл подјединица и полиморфизама појединачних нуклеотида у домену који се везује за лек су повезане са макроцикличном резистенцијом на лактон. Добављачи и формулатори који развијају антипаразитске третмане следеће генерације користе добро окарактерисан милбемицин оксим у праху као референтну хемикалију за испитивање профила резистенције. Интегритет активног фармацеутског састојка има директан утицај на валидност такве студије.

Добро описан механизам деловањамилбемицин оксим у прахуна глутаматним хлоридним каналима је идеално прилагођен селективној антипаразитској активности. Он индукује неуромускуларну хиперполаризацију тако што закључава ГлуЦл канале отворене и покреће прилив хлорида како би се индуковала контрола паразита широког спектра са одличним безбедносним рекордом код сисара домаћина. За фармацеутске формулаторе, истраживаче и програмере ветеринарских производа, познавање овог процеса није само интелектуална вежба – то је основа за образовану стратегију набавке, дизајна формулације и управљања отпорношћу.

Тражите поузданог добављачамилбемицин оксим у прахуза вашу компанију? Блоомтецхз нуди квалитет, документацију и производне капацитете који су потребни вашим пројектима. Имамо 100.000 квадратних метара ГМП сертификован производни погон који је одобрен од стране УС ФДА, ЕУ ГМП, ПМДА и ЦФДА за производњу милбемицин оксима праха потврђеног ХПЛЦ, ЛЦ-МС и ХНМР истраживањем. Чисти прах АПИ класе, готова формулација таблета (2,3мг-23,0мг), ОЕМ/ОДМ модификација која одговара вашим потребама производа. Са 12 година у органској производњи и 3-слојном контролом квалитета, сваки испоручени производ који је ван спецификација добија 100% рефундацију. Тражите лабораторијске резултате или високе производне бројке? Наши тимови за истраживање и развој и логистику пружају вам тачна времена испоруке и комплетну царинску документацију. Добијте цену или технички лист тако што ћете контактирати наш тим сада наSales@bloomtechz.com.

1. Цулли, ДФ, Василатис, ДК, Лиу, КК, ет ал. (1994). Клонирање хлоридног канала осетљивог на авермектин са глутаматом из Цаенорхабдитис елеганс. Натуре, 371(6499), 707–711.

2. Волстенхолме, АЈ, & Рогерс, АТ (2005). Хлоридни канали са глутаматом и начин деловања авермектин/милбемицин антхелминтика. Параситологи, 131(С1), С85–С95.

3. Прицхард, РК, & Геари, ТГ (2019). Перспективе о корисности моксидектина и милбемицина за контролу паразитских нематода у суочавању са развојем антхелминтичке резистенције. Међународни часопис за паразитологију: Дроге и отпорност на лекове, 10, 69–83.

4. Геари, ТГ, Симс, СМ, Тхомас, ЕМ, ет ал. (1993). Хаемонцхус цонтортус: парализа ждрела изазвана ивермектином. Експериментална паразитологија, 77(1), 88–96.

5. Блоомкуист, ЈР (2003). Хлоридни канали као алати за развој селективних инсектицида. Архив за биохемију и физиологију инсеката, 54(4), 145–156.

6. Схооп, ВЛ, Мрозик, Х., & Фисхер, МХ (1995). Структура и активност авермектина и милбемицина у здрављу животиња. Ветеринарска паразитологија, 59(2), 139–156.