Епинефрин хидрохлоридје бели кристални прах. Његов изглед се може проценити посматрањем његове боје, облика и величине. Појава ДЛ-АДРЕНАЛИН ХИДРОХЛОРИДА је резултат фактора као што су чистоћа, начин припреме и складиштења. Растворљив у води, може формирати бистар раствор. Такође је растворљив у неким органским растварачима као што су метанол и хлороформ. Његова растворљивост је повезана са температуром и пХ вредношћу. Индекс преламања је 1,57. Индекс преламања је степен до којег се светлост одбија када путује из ваздуха у материјал. Мерење индекса преламања може се користити за одређивање чистоће и структуре супстанци. је важно једињење које се користи у биолошким, медицинским и хемијским истраживањима. Лек овог крајњег производа има широку примену у лечењу болести кардиоваскуларног система, лечењу астме, локалној анестезији и другим методама лечења. Међутим, треба напоменути да је овај производ примарни хемијски производ и да се користи само у научно-истраживачке сврхе.
Овај чланак ће говорити о неколико синтетичких метода ДЛ-епинефрин хидрохлорида:
1. Метода синтезе норадреналина у адреналин до ДЛ-епинефрин хидрохлорида:
Ова метода синтезе треба да почне од норадреналина, а преко интермедијарног једињења (4-метоксифенилацетона), под катализом адитива за храну, две реакције конвертују норадреналин у адреналин. Адреналин се затим подвргава алкилацији и уклањању заштите Н-Боц уз заштиту ОХ групе да би се добио ДЛ-адреналин хидрохлорид.
1.1. Синтеза норадреналина у адреналин:
Норадреналин је важан неуротрансмитер, а његов синтетички пут у људском телу је углавном кроз деловање допамин-хидроксилазе да катализује конверзију допамина. Јони бакра у допамин-хидроксилази играју важну каталитичку улогу у овој реакцији. Током ове реакције, допамин се оксидира у допаинску киселину под катализом карбоксилазе, а затим се претвара у норадреналин под катализом допамин-хидроксилазе.
Структура норадреналина је веома слична оној код адреналина, осим што у молекуларној структури постоји додатна хидроксилна група. Дакле, на бази норадреналина, адреналин се може добити само оксидацијом атома водоника до хидроксилних група путем ензимских реакција.
1.2. Синтеза адреналина у ДЛ-епинефрин хидрохлорид
Адреналин је једињење са значајним фармаколошким деловањем, па се широко користи у области савремене медицине. Међутим, оба хирална центра у Адреналину су асиметрична, тако да има два изомера, и то леворуки и десноруки. Поред тога, фармаколошке активности ова два изомера су прилично различите. Због тога посебну пажњу треба обратити на контролу хиралне селективности приликом припреме Адреналина.
Синтетички кораци ДЛ-епинефрин хидрохлорида су следећи:
(1) Оксидација адреналина у ДЛ-епинефрин помоћу Н-хидроксисукцинимида као оксидационог агенса:
Током овог процеса, ДЛ-епинефрин је прво додат Н-хидроксисукцинимиду раствореном у ацетону, полако мешан и загреван до 62-64 степена током додавања, а реакциони услови су одржавани 4 сата. Након што је реакција завршена, реакциони раствор је охлађен до собне температуре, произведена амино киселина је филтрирана, а произведени ДЛ-епинефрин хидрохлорид је одвојен од реакционог раствора концентрованом ХЦл.
(2) Пречишћавање ДЛ-епинефрин хидрохлорида:
Додавањем мешаног раствора анхидроване хлороводоничне киселине и етанола у производ реакције, ДЛ-адреналин хидрохлорид се пречишћава да би се добили кристали ДЛ-адреналин хидрохлорида.
Укратко, синтеза епинефрин хидрохлорида је у основи подељена у два корака, први је оксидација норадреналина у адреналин, а затим оксидација адреналина у ДЛ-епинефрин хидрохлорид. Да би се добио ДЛ-епинефрин хидрохлорид високе чистоће, потребно је више корака раздвајања и пречишћавања.
2. Пирокатехол је синтетички метод сировине:
Карандизова синтеза је уобичајена метода за припрему ДЛ-епинефрин хидрохлорида коришћењем пирокатехола као полазног материјала. Кораци методе су: хидролиза пирокатехола са ФеЦл3 у хидрохинон, а затим извођење реакције кондензације хидрохинона и глиоксилне киселине да би се добио ДЛ-адреналин кетал. Кетал се редукује у ДЛ-епинефрин, а затим закисељује са ХЦл да би се синтетизовао ДЛ-епинефрин хидрохлорид.
Део 1: Синтеза пирокатехола
Корак 1: Оксидација резорцинола у бензохинон
1000 мЛ воде је додат у балон са три грла, а затим је додато 0,05 мол ЦуСО4. Полако додајте 1 мол НаОХ до пХ 8 уз мешање. Затим је 0,25 мол ресорцинола додато у балон и мешано, а затим загрејано на 80 степени. Додати 0,05 мол ЦуСО4 у серијама 3 пута и наставити са загревањем и мешањем. Током реакције примећен је жуто-браон флокулантни талог. Након што је реакција завршена, чврста супстанца је филтрирана и испрана, затим осушена и уситњена у прах.
Корак 2: Редукција бензохинона у пирокатехол
1000 мЛ воде је додато у балон са три грла, затим је додато 0,5 мол НаБХ4 и раствор је мешан 30 мин. Уз мешање, полако је додато 0,25 мол бензохинона. Како је додавање напредовало, примећене су промене у кинетици реакције и боји. Када је реакциони раствор показао очигледну браон-црвену боју, пХ вредност је подешена на 4-5 са 1 молом ХЦл. Затим се производ филтрира и испере и осуши да би се добио пирокатехол.
Део 2: Синтеза епинефрин хидрохлорида
Корак 1: Претворите пирокатехол у 3,4-дихидроксифенилетанол
Реакција је користила Цанниззаро реакцију. Прорачунату количину пирокатехола растворити у 500 мЛ воде, полако додати 1,2 мол формалдехида и на крају додати 1 мол НаОХ. Промешајте и загрејте на 90 степени и посматрајте промену боје узорка. Након што је реакција завршена, реактант је охлађен и филтриран, а затим је раствор подешен на пХ 6-7. Затим прекристалисати са етанолом да се добије 3,4-дихидроксифенилетанол.
Корак 2: Претворите 3,4-дихидроксифенилетанол у епинефрин хидрохлорид
Прво растворите 1 мол 3,4-дихидроксифенилетанола у 1000 мл воде, а затим додајте одговарајућу количину НаОХ да би постао алкални. Загрејати на 60 степени и мешати, затим полако додати одговарајућу количину И2 и посматрати промену боје реакционог раствора током реакције. Када се реакција заврши, загрева се на 90 степени и додаје се ХЦл да би се подесила киселост (пХ≈4), а затим се рекристалише са етанолом да би се добио епинефрин хидрохлорид.
У овом тренутку смо успешно припремили епинефрин хидрохлорид. Пречишћавање, одређивање његових физичких и хемијских својстава и поређење са познатим епинефрин хидрохлоридом може да обезбеди да квалитет припремљеног лека испуњава захтеве.
3. 2,5-Естар дихидроксибензојеве киселине је синтетички метод сировине:
Синтеза почиње са 2,5-дихидроксибензоатом и естерификује га са Ац2О. Потом се конвертује у ДЛ-епинефрин хидрохлорид кроз низ корака укључујући хидроксиалкилацију, уклањање заштите, таутомеризацију, глутаминацију, итд. Овај метод има одређени принос и чистоћу.
Метода припреме 2,5-дихидроксибензоата епинефрин хидрохлорида се генерално може поделити на следеће кораке:
3. 1. Естерификујте 2,5-дихидроксибензојеву киселину са ХЦл да бисте добили 2,5-оксихлорид дихидроксибензоеве киселине.
3. 2. Реакција хидроксихлорида 2,5-дихидроксибензојеве киселине са ЦДИ (1,1'-карбонилдиимидазолом) у ТХФ формира интермедијер активиран ЦДИ.
3. 3. Реагујте адреналин са ЦДИ интермедијером у ТХФ да би се добио 2,5-дихидроксибензоат.
3. 4. Пречишћавање 2,5-дихидроксибензоата се може извести рекристализацијом или хроматографијом на колони.
Треба напоменути да ће избор хемијских реагенаса, контрола радних услова и други детаљи утицати на селективност и принос реакције, а припремањем 2,5-дихидроксибензоата епинефрин хидрохлорида треба пажљиво руковати како би се обезбедити принос и ефикасност синтезе. Истовремено, реакциона операција са хемијским реагенсима носи одређене ризике и потребно је спровести у стручној лабораторији и обратити пажњу на неопходне мере безбедности.
4. Д, Л-фенилаланин је синтетички метод сировине:
Овај приступ се заснива на детекцији удобности остатака Д,Л-фенилаланина помоћу инфрацрвене спектроскопије Фуријеове трансформације и других метода структурне карактеризације. На пример, прво естерификовањем Д,Л-фенилаланина у одговарајући метил естар, а затим низом реакција редукције и хидроксилације, 6-хидроксиадреналин се трансформише у структуру ДЛ-адреналина. Ова метода има предности високог приноса и високе чистоће.
Све у свему, ДЛ-епинефрин хидрохлорид је веома важно једињење које се широко користи у биомедицинским, фармацеутским и хемијским истраживањима. Неколико синтетичких метода наведених горе су све главне методе тренутно. Приликом одабира одређене методе потребно је узети у обзир факторе као што су изводљивост трошкова, принос, потребно време и методе детекције.