Мачји бактеријски перитонитис је једна од најизазовнијих вирусних инфекција за мачке широм света. Ветеринари и власници кућних љубимаца непрестано траже методе за заустављање инфекција и лечење мачака. Разумевање какоГС-441524 прахделује на молекуларном нивоу је кључно за разумевање како може да излечи ФИПВ, уобичајен РНК вирус који инфицира мачке.
ГС-441524 прах
1. Општа спецификација (на лагеру)
(1) Ињекција
20мг, 6мл; 30мг,8мл; 40мг,10мл
(2) Таблет
25/45/60/70мг
(3)АПИ (чист прах)
(4) Машина за пресовање таблета
хттпс://ввв.ацхиевецхем.цом/пилл-пресс
2. Прилагођавање:
Преговараћемо појединачно, ОЕМ/ОДМ, без бренда, само за научно истраживање.
Интерни код: БМ-1-001
ГС-441524 ЦАС 1191237-69-0
Анализа: ХПЛЦ, ЛЦ-МС, ХНМР
Технолошка подршка: Р&Д Депт.-4
Ми обезбеђујемоГС-441524 прах, молимо погледајте следећу веб страницу за детаљне спецификације и информације о производу.
производ:хттпс://ввв.блоомтецхз.цом/синтхетиц-цхемицал/апи-ресеарцхинг-онли/гс-441524-фип.хтмл
Истраживачи и ветеринари желе да знају како овај аналог нуклеозида спречава размножавање вируса. Пошто циља на одређене процесе животног циклуса ФИПВ-а, овај лек зауставља вирус без оштећења ћелија домаћина. Од када су развијени одређени антивирусни агенси, третман инфективног перитонитиса код мачака је еволуирао. Ови лекови сада циљају на узрок, а не само на симптоме.
Ново антивирусно истраживање осветљава комплексни танго вирусних инфекција помоћу ћелијске машинерије. ФИПВ, као и други коронавируси, шири се крађом ресурса ћелије домаћина. Ова хемикалија може пореметити овај механизам, чинећи га средством за превенцију вирусних болести. Ветеринарска медицина је прошла кроз промену парадигме како сазнајемо више о молекулима, омогућавајући софистицираније технике лечења.
Како ГС-441524 прах омета механизме репликације ФИПВ РНК
Аналогна структура нуклеозида и њена биомимикрија
ГС-441524 молекуларна структура праха опонаша природне нуклеотиде аденозина. Ево грађевних блокова РНК. Хемикалија може довести у заблуду вирусну РНК зависну РНК полимеразу, која реплицира вирусни генетски материјал, због своје структурне сличности. Када ФИПВ реплицира свој геном у инфицираним ћелијама, вирусна полимераза додаје овај нуклеозидни аналог уместо аденозина.
Молекул се бори против вируса захваљујући молекуларној превари. Хемијске структурне промене спречавају ланац да правилно расте на ланцу РНК који пупа. Ово спречава полимеризацију, за разлику од природних нуклеотида који омогућавају додавање базе. Његове мале, али важне хемијске промене заустављају размножавање вируса.
Биохемијска истраживања показују да је супстанца довољно близу вируса да прође прве провере идентификације вирусне полимеразе, али њена структура спречава репродукцију. Ругање и ометање РНК вируса као што је ФИПВ функционише.
Компетитивна инхибиција активности вирусне полимеразе
Компетитивна инхибиторна инхибиција вирусне РНК{0}}зависне РНК полимеразе помоћу праха ГС-441524 је класична. За репродукцију ФИПВ-а потребан је ензим полимеразе да би изабрао ћелијске нуклеотиде за ланце вирусне РНК. Нативни нуклеотиди и промењени молекул боре се за укључивање са овим аналогом нуклеозида.
Истраживачи кажу да вирусна полимераза даје предност овој хемикалији у односу на природни аденозин у медицинским установама. Након што се придружи активном месту полимеразе, копија се придружује новом ланцу РНК. Овај догађај интеграције покреће ланац догађаја који зауставља производњу вирусног генома.
Шта чини да овај лек делује? Зато што остаје довољно висок да нападне природне нуклеотиде контаминиране ћелије. Фармакокинетика обезбеђује интрацелуларну акумулацију, пружајући јој дугорочну-предност у односу на резерве ћелијских нуклеотида. Ово конкурентно окружење погоршава пролиферацију вируса све док не престане.
Престанак ланца и непотпуно формирање вирусног генома
Када се помеша са вирусном РНК,ГС-441524 праххемијски зауставља вирус. Промењеном нуклеозиду недостају хемијске групе за фосфодиестарско везивање са новим нуклеотидима. Док вирусна полимераза додаје следећу базу у ланац, структурне потешкоће ометају везивање.
Рани прекид оставља недовршене делове вирусног генома који се не могу користити за прављење протеина или инфективних честица. Скраћеним ланцима РНК недостају генетске информације за производњу вирусних протеина. Дакле, заражене ћелије стварају не-нефункционалне делове вируса који се не могу размножавати.
Како се ти производи неуспеле репликације гомилају, заражене ћелије престају да реагују. Дефектнији фрагменти РНК се такмиче са вирусним геномима за протеине и ћелијске ресурсе. Конкуренција смањује одрживе циклусе репликације, подижући антивирусни утицај једињења изван ланчаног-заустављања.
ГС-441524 Прах и поремећај циклуса копирања вирусног генома
Утицај на позитивно-искоришћење РНК шаблона
Коронавирус са позитивним-сенсалним једноланчаним-геномом РНК, ФИПВ може да делује као РНК за гласник и шаблон за репликацију. Животни циклус вируса се ослања на копирање геномске РНК да би се формирали геноми пуне{3}}дужине за паковање и субгеномске РНК врсте за транслацију протеина. Овај сложени процес репликације омета прах ГС-441524, смањујући тачност читања шаблона.
Да би направила потпуне копије, вирусна полимераза мора прецизно и процесивно читати оквире кроз генетски шаблон. Вишеструке замене нуклеозида током синтезе усмерене на шаблон{1}}умањују ефикасност полимеразе. Ове потешкоће узрокују више грешака, преурањених догађаја и непотпуних транскрипата.
Осим ломљења ланца, хемикалија има даље утицаје. Поред тога, врше се мање модификације репликације. Чак и нивои испод границе инхибитора могу смањити ефикасност синтезе вирусне РНК поновним покретањем полимеразе. Ови кинетички ефекти се акумулирају у неколико циклуса репликације, чинећи вирус мање ефикасним у зараженим ћелијама.
Интерференција са производњом субгеномске РНК
Интермитентна транскрипција производи наслагане субгеномске РНК које кодирају структурне и помоћне протеине у коронавирусима као што је ФИП. Вирусна полимераза мора да размени шаблоне на кључним местима за регулацију транскрипције{0} генома да би завршила овај процес. ГС-441524 прах смањује замену шаблона у новој РНК.
Грешке субгеномске РНК драматично утичу на експресију вирусног протеина. Ограничена синтеза субгеномске РНК ограничава структурне протеине потребне за изградњу вириона. Када лек заустави аберантну транскрипцију, односи вирусних протеина су погрешни, блокирајући формирање честица.
Према истраживању, обрасци вирусне РНК погођених ћелија значајно се мењају са овим аналогом нуклеозида. Квантитативно истраживање показује да су субгеномски типови РНК који су повезани са структурним протеинима-ретки. Циљани прекид многих фаза циклуса репликације вируса повећава антивирусну моћ.
Смањење кинетике репликације вируса
Комбиновање приступа интерференцији може смањити репродукцију вируса.
Мерење временског{0}}тока показује да прах ГС-441524 у великој мери продужава циклусе ћелијске вирусне репликације. Инфекције се спорије шире кроз популацију ткива због кинетичке спорости. Имуни систем домаћина има више времена да произведе антивирусну одбрану. Лек значајно смањује производњу вируса у поређењу са нетретираним контролама, према квантитативним виролошким студијама. Пошто хемикалија утиче на неколико процеса репликације, она значајно потискује репликацију. Циља цео животни век, а не само једно осетљиво место.
Спорије стопе репликације помажу еволуцији вируса и толеранцији. Ниска производња вируса инхибира промену популације. Због ефекта генетског уског грла, типови имуних вируса се можда неће појавити, што омогућава продужену терапију лековима.
Зашто се ГС-441524 прах фокусира на интрацелуларне путеве репликације вируса
Ћелијско преузимање и интрацелуларна фосфорилација каскада
ГС-441524 прах мора да пређе ћелијске мембране и да покрене метаболизам у цитоплазми да би деловао као лек. Када се обезбеде, системи за транспорт нуклеозида омогућавају природним нуклеозидима да уђу у ћелије ради синтезе нуклеинске киселине. За производњу активног трифосфата, ћелијске киназе повећавају фосфорилацију.
Овај метаболизам је кључан за селективност једињења. Трифосфат се накупља у зараженим ћелијама, концентришући активни антивирусни лек где се вирус размножава. Због разлике у интрацелуларној концентрацији, активна хемикалија остаје дуже у ћелијама и ефикаснија је против вируса између доза.
Структура молекула је брзо промењена ћелијским киназама од монофосфата преко дифосфата у трифосфат. Овај активни метаболит је задовољио хемијске потребе вирусне полимеразе. Такође, задржава структурне промене које заустављају синтезу РНК. Каскада фосфорилације претвара молекул у зликовца који копира вирус-.
Селективна концентрација на местима активне репликације вируса
Ћелијске области генерисане репликацијом вируса оптимизују синтезу ДНК и склапање вириона. Ове репродуктивне органеле затворене мембраном{1}} садрже вирусне протеине, генетске шаблоне и ћелијске ресурсе. Дифузијом и активним транспортом добијају се одељци за репродукцију вирусаГС-441524 прахи његовим индукованим метаболитима.
Ове антивирусне хемикалије су најбоље повезане са брзо{0}}реплицирајућим геномима вируса. Високи нивои трифосфатних метаболита стимулишу интеграцију нових РНК ланаца вирусном полимеразом у репликационим структурама. Ова просторна ко-локализација поставља комплекс тамо где је генерисање вируса највеће, побољшавајући перформансе.
Микроскопија инфицираних ћелија показује да структуре репликације вируса добијају различите ћелијске састојке. Сличне стратегије концентришу хемикалију у ћелијама којима је потребна антивирусна акција. Циљана прецизност смањује поремећаје у ћелијском процесу и побољшава антивирусно дејство.
Минимална интерференција са синтезом РНК ћелије домаћина
ГС-441524 прах препознаје вирусну полимеразу боље од ћелијске РНК полимеразе, која реплицира гене. Људске и животињске ћелије користе различите ензиме РНК полимеразе за претварање геномске ДНК у РНК за гласнике. Вирусне РНК зависне РНК полимеразе копирају РНК шаблоне, иако су ови ензими физички и функционално различити.
Биохемијски тестови селекције показују да молекул има далеко мањи афинитет за вирусне ензиме од ћелијских полимераза.
Мале структурне варијације у активним местима и препознавање супстрата разликују вирусне и ћелијске полимеразе. Хемијске промене у супстанци ометају репликацију вируса док се нормална ћелијска транскрипција наставља. Овај профил селективности показује вредност практичних безбедносних карактеристика. Терапија спречава размножавање вируса, али ћелије мачака раде нормално. За разлику од заустављања РНК, хемикалија убија вирусе без оштећења многих ћелија.
Понашање молекуларног циљања ГС-441524 праха у ФИПВ истраживању
Карактеризација афинитета везивања кроз структурне студије
Нови приступи структурној биологији показали су молекуларне интеракције између ГС-441524 прах трифосфата и ФИПВ РНК-зависне РНК полимеразе. Дифракција Кс- зрака и сликање крио-електрона откривају облик активног места полимеразе и како се хемикалија уклапа у овај џеп за везивање. Увиди у атомску структуру објашњавају моћан инхибиторни ефекат молекула. Нуклеозидна варијанта формира водоничну везу и хидрофобне интеракције са аминокиселинским остацима активног места полимеразе.
Ове хемијске интеракције стабилизују молекул у каталитичком центру, чинећи једноставнијим повезивање ланца РНК. Вирусни ензим препознаје једињења робусно и прецизно захваљујући вредностима афинитета наномоларног и микромоларног везивања.
Процес укључивања мења односе, а рачунарско моделирање нам је помогло да их разумемо. Симулације молекуларне динамике објашњавају како се полимераза везује, поставља и настоји да продужи ланац након интеграције молекула. Ови модели показују хемијске кораке који завршавају циклус, објашњавајући зашто лек тако добро зауставља репликацију вируса.
Компаративна анализа против других нуклеозидних аналога
Бројне студије су упоређивалеГС-441524 прахна различите антивирусне аналоге нуклеозида. Ова истраживања објашњавају јединствену улогу ове хемикалије у производњи антивирусних лекова. Орална апсорпција је лакша, сигурнија и ефикаснија против корона вируса него претходне генерације. Његова структура разликује га од сродних супстанци. Његов фармаколошки профил зависи од локације функционалних група, стереохемије у критичним центрима угљеника и хемијских модификација.
Медицинска хемија је испитала стотине структурних варијанти како би открила оптималне{0}}карактеристике лека, снагу и специфичност.
Према истраживању, ова хемикалија инхибира раст вируса на нижим нивоима од неколико аналога нуклеозида. Смањена доза, нежељени ефекти и терапијски резултати су резултат ове побољшане потенције. Молекул је кулминација година проучавања односа структуре{2}}активности ради побољшања антивирусне ефикасности.
Профилисање отпорности и анализа генетичке баријере
Сваки антивирусни лек мора узети у обзир могућност генетске резистенције. Многе организације су проучавале модификације евакуације ФИПВ полимеразе које би га могле учинити мање рањивим на прах ГС-441524. Ови тестови откривају да је хемикалија и даље ефикасна против већине природно постојећих вируса, што указује на снажну генетску баријеру отпорности. Основна структура циљног места изазива молекуларну отпорност. Остаци аминокиселина активног места полимеразе су упоредиви и неопходни за функцију ензима.
Ензимима је теже додати природне нуклеотиде када се хемикалије теже комбинују. Ово ограничава репликацију вируса због трошкова фитнеса. Ово генетско ограничење одржава хемикалију активном након-дуготрајне терапије.
Серијски тестови пролаза су показали да су одређени сојеви ФИПВ мање подложни вишим нивоима одређених хемикалија. Секвенце ових резистентних варијанти показују да су неке промене груписане око активног региона полимеразе. Низак ниво отпорности подразумева да дозе терапеутских лекова треба да буду адекватне да инхибирају чак и делимично резистентне варијације, продужавајући клинички животни век једињења.
Како ГС-441524 прах блокира кључне кораке у процесима пролиферације вируса
Инхибиција склопа ране репликације
Новоинфициране ћелије производе комплексе репликације са вирусном полимеразом, потпорним протеинима и геномским РНК шаблонима. Многе супстанце чине синтезу вирусног генома функционалном. ГС-441524 прах инхибира рану синтезу РНК потребну за репликацију чак и током склапања. Вирус копира нове вирусне геноме да би направио бројне РНК интермедијере у почетном нападу. Присуство једињења током раних, есенцијалних корака репликације изазива грешке и производе завршетка који ометају изградњу комплекса репликације.
Ћелије пре- и после-инфекције изложене хемикалији инхибирају репликацију вируса.
Рана интервенција помаже у лечењу.
Лек најбоље спречава развој болести када се примењује рано, када је оптерећење вирусом ниско. За разлику од нелечених случајева, инхибиција репликације вируса спречава експоненцијални раст. Клинички симптоми и оштећење ткива се смањују.
Превенција ефикасности транслације вирусних протеина
ГС-441524 прах индиректно утиче на синтезу вирусних протеина мењајући запремину и квалитет РНК. Дефекти завршетка ланца и интеграције често узрокују преурањене стоп кодоне, мутације померања оквира и структурне абнормалности у РНК вируса, успоравајући транслацију. Покушај тумачења абнормалних РНК смањује производњу протеина рибозома.
Мање функционалних вирусних протеина смањује животни век вируса. Дете вирионе је тешко створити јер су протеини који-састављају капсид структурни протеини. Такође су изгубљени комплекси репликације-који подржавају неструктурне протеине. Петље за повратне информације додатно ограничавају репликацију вируса. Ова вишеслојна разградња побољшава антивирусна својства једињења.
Након додавања лекова, протеомска истраживања показују да инфициране ћелије експримирају јединствене вирусне протеине. Слично распаду синтезе РНК шаблона узводно, квантитативне студије показују да су многи вирусни протеини озбиљно смањени. Промене у транслацији протеина смањују продор и оштећење вируса.
Поремећај склопа Вириона и излазних путева
Животни циклус ФИПВ-а завршава се геномском РНК упакованом на протеинске капсиде, додатком мембранских омотача и готовим вирионима који напуштају ћелије. ГС-441524 прах губи важне делове производње честица током касне репликације, стварајући проблеме. Лоше упаковане генетске РНК смањују производњу вириона. Вирусима су потребни структурни протеини и генетска РНК. Ретки грађевински блокови од сложених неравнотежа на овим местима су безбедни.
Електронска микроскопија је показала да третиране ћелије имају некомплетне или нетачне вирусне структуре. Такве структуре троше виралне ресурсе и не шире их.
Прекид неколико фаза животног циклуса вируса побољшава његову одбрану од репликације вируса. Вишеструке вирусне популације морају да превазиђу преклапајуће хемијске препреке да би се реплицирале. Ова свеобухватна метода редукције побољшава антивирусне лекове и смањује отпорност вируса.
Закључак
Молекуларни процеси којимаГС-441524 прахнапади Путеви репликације ФИПВ-а су веома специфични и имају широк спектар антивирусних ефеката. Овај нуклеозидни аналог је паметан начин да се мачке спрече да добију инфективни перитонитис јер користи основне аспекте синтезе вирусне РНК док је и даље селективан према процесима ћелије домаћина. Молекул може зауставити вишеструке кораке вирусне репликације, од прве синтезе РНК до изградње вириона. Ово му даје снажно антивирусно дејство, што је променило начине на које се заражене мачке могу лечити.
Познавање ових замршених поступака даје вам веру у разлоге за њихову исцелитељску употребу. Урађено је много студија о хемикалији како би се открило како она реагује са вирусном полимеразом, како мења брзину репликације и колико је селективна. Ово истраживање подржава идеју да би могао бити користан у борби против ФИПВ инфекција. Ово механичко разумевање помаже и ветеринарима и власницима кућних љубимаца јер им помаже да планирају третмане и објасне шта виде у канцеларији.
Истраживање путева репликације вируса и антивирусних механизама вероватно ће довести до више открића која би могла помоћи да медицинске методе буду још боље. Вероватно је да ће, како студија буде одмицала, промене планова лечења засноване на молекуларним{1}}има довести до бољих резултата и учинити нуклеозидне аналогне лекове кориснијим за друге вирусе који штете здрављу животиња.
ФАК
1. Шта чини прах ГС-441524 посебно ефикасним против ФИПВ-а у поређењу са другим вирусима?
+
-
Хемикалија делује посебно добро против ФИПВ-а јер се структурно уклапа са активним местима за РНК{0}}зависне РНК полимеразе коронавируса. Везивни џеп ФИПВ полимеразе је дизајниран на начин који чини да ће ова варијанта нуклеозида бити већа од природних нуклеотида. Приступ репликацији корона вируса укључује сталну синтезу РНК за генерисање геномске и субгеномске РНК. Ово једињењу даје много шанси да заустави репликацију вируса. Коронавируси такође немају тако добре системе за лекторисање као неки други РНК вируси, што им отежава проналажење и отклањање уметнутих копија из нових РНК ланаца.
2. Како ГС-441524 прах одржава селективност за вирусне процесе без оштећења ћелија домаћина?
+
-
Избор долази из чињенице да РНК-зависне РНК полимеразе вируса и ћелијске ДНК-зависне РНК полимеразе функционишу на веома различите начине. Активна места и региони за препознавање супстрата вирусних ензима који копирају РНК шаблоне структурно се разликују од оних ћелијских полимераза које транскрибују ДНК. Хемијске промене направљене на супстанци користе предности ових структурних разлика, што олакшава вирусним полимеразама да се споје и уграде. Још мање преференције према хемикалији показују ћелијске ДНК полимеразе које помажу у копирању генома. Ова-селективност на више нивоа ствара терапеутски прозор где се репродукција вируса зауставља на нивоима који не ометају нормалан ћелијски метаболизам.
3. Може ли продужени третман прахом ГС-441524 довести до резистентних ФИПВ варијанти?
+
-
Постоји могућ ризик од развоја резистенције са било којим антивирусним једињењем, али студија показује да овај аналог нуклеозида има прилично високу генетску баријеру за резистенцију. Молекул циља на активно место полимеразе, које има високо очуване аминокиселине које су потребне за каталитичку активност. Мутације које знатно отежавају повезивање једињења обично отежавају ензимима да ефикасно апсорбују природне нуклеотиде. Ово ствара трошкове фитнеса који ограничавају способност вируса да сами себе копирају. Посматрања у клиници током дугих курсева лечења нису показала општу појаву резистентних варијанти, али је пажљиво праћење и даље неопходно. Одржавање терапијских количина на правом нивоу током периода лечења помаже у заустављању селективног притиска који подстиче развој резистенције.
Партнер са БЛООМ ТЕЦХ-ом као вашим поузданим добављачем праха ГС-441524
Веома је важно пронаћи поузданогГС-441524 прахдобављача када треба да набавите антивирусна једињења фармацеутског{0}}класа за студијску или терапеутску употребу. БЛООМ ТЕЦХ је специјализован за органску синтезу и фармацеутске интермедијере више од 12 година и води фабрике са ГМП{3}}сертификованим производом које испуњавају стандарде у САД, ЕУ, Јапану и Кини. Наш комплетан систем осигурања квалитета користи три нивоа провера како бисмо били сигурни да свака серија испуњава међународне фармацеутске стандарде.
Ови нивои су тестирање у фабрици, истраживање од стране нашег одељења за обезбеђење/контролу квалитета и сертификација од стране -органа треће стране. Имамо јасне структуре цена са одређеним профитним маржама, тачна обећања о времену испоруке која су забележена у нашој ЕРП платформи и сву папирологију потребну за царињење. 24 великих фармацеутских предузећа из целог света су међу нашим клијентима јер верују нашем квалитету и квалификованој услузи.
Било да су вам потребне мале количине за проучавање или велике количине за масовну производњу, БЛООМ ТЕЦХ има поузданост, знање и законску усклађеност који су потребни за важне фармацеутске пројекте. Пошаљите е-пошту нашем продајном тиму наSales@bloomtechz.comда разговарамо о вашим јединственим потребама и сазнате како вам наше технолошке вештине могу помоћи да успете.
Референце
1. Мурпхи БГ, Перрон М, Мураками Е, Бауер К, Парк И, Ецкстранд Ц, Лиепниекс М, Педерсен НЦ. Аналог нуклеозида ГС-441524 снажно инхибира вирус инфективног перитонитиса мачака (ФИП) у култури ткива и експерименталним студијама инфекције мачака. Ветеринарска микробиологија, 2018; 219: 226-233.
2. Педерсен НЦ, Перрон М, Баннасцх М, Монтгомери Е, Мураками Е, Лиепниекс М, Лиу Х. Ефикасност и безбедност аналога нуклеозида ГС-441524 за лечење мачака са инфективним перитонитисом код мачака који се природно јавља. Часопис за мачју медицину и хирургију, 2019; 21(4): 271-281.
3. Дицкинсон ПЈ, Баннасцх М, Тхомаси СМ, Муртхи ВД, Вернау КМ, Лиепниекс М, Монтгомери Е, Кницкелбеин КЕ, Мурпхи Б, Педерсен НЦ. Антивирусни третман коришћењем аналога аденозин нуклеозида ГС-441524 код мачака са клинички дијагностикованим неуролошким инфективним перитонитисом код мачака. Часопис за ветеринарску интерну медицину, 2020; 34(4): 1587-1593.
4. Каптеин СЈФ, Јацобс С, Лангендриес Л, Селдеслацхтс Л, Тер Хорст С, Лиесенборгхс Л, Хернандез{1}}Алварадо Н, Деланг Л, Леиссен П, Јоцхманс Д, Неитс Ј. Фавипиравир у високим дозама има моћну антивирусну активност у САРС-у{2-3} код САРС-а{2-3} хидроксихлорокину недостаје активност. Зборник радова Националне академије наука, 2020; 117(43): 26955-26965.
5. Сиегел Д, Хуи ХЦ, Доерффлер Е, Цларке МО, Цхун К, Зханг Л, Невилле С, Царра Е, Лев В, Росс Б, Ванг К, Волфе Л, Јордан Р, Соловева В, Кнок Ј, Перри Ј, Перрон М, Страи КМ, Бараускас О, Фенг ЈИ, Г, Ксу Рахе А.С. Стрикли Р, Сваминатан С, 2017; 60(5): 1648-1661.
6. Варрен ТК, Јордан Р, Ло МК, Раи АС, Мацкман РЛ, Соловева В, Сиегел Д, Перрон М, Банистер Р, Хуи ХЦ, Ларсон Н, Стрицклеи Р, Веллс Ј, СтутхманКС, Ван Тонгерен СА, Гарза НЛ, Доннелли Г, Схуртлефф АЦ, Д Наттераих Р. 2016; 531(7594): 381-385.