Бремеланотид(линк:хттпс://ввв.блоомтецхз.цом/синтхетиц-цхемицал/пептиде/бремеланотиде-повдер-цас-189691-06-3.хтмл) је синтетички полипептидни хормон чија је структура слична лептину, тирозину и кожном меланину који природно постоје у људском телу. Као нова врста лека, Бремеланотид има регулациону функцију и често се користи у лечењу еректилне дисфункције и ниског либида. Сценарији употребе у свакодневном животу постају све обимнији. Уз дубинско истраживање људи о њему, људи су открили многе врсте његових метода синтезе, које ће бити анализиране једну по једну у наставку.
1. Синтетизовано из Л-тирозина:
У оригиналној методи синтезе, структура Бремеланотида је добијена деформисањем Л-тирозина. Прво, Л-тирозин се претвара у дипептидил-Л-тирозин (Боц-Тир(ОЦО)2-ОХ) у присуству флуороводоничне киселине, где Боц представља сукцинимидометил (т-бутоксикарбонил) групу. Затим додајте бензил алкохол (ПхЦХ2ОХ), 1-(3-диетиламинопропокси)-2-(2-метазолил)етан (ЕДЦ) и Н-хидроксибутандиол у реагенсима тетрахидрофурана (ТХФ) као што је имид (ХОБт) може комбиновати дипептидил-Л-тирозин са псеудопептидом аланином (Пхе-Аиб-Аиб-Лис(Ац)-Гли-Лис(Ац)-Аиб-Леу-НХ2) је синтетизован у Бремеланотид.
(1) Конверзија Л-тирозина у дипептидил-Л-тирозин:
Прво, растворите Л-тирозин у води и додајте одговарајућу количину флуороводоничне киселине. Обично је концентрација Л-тирозина 1М, а количина флуороводоничне киселине је 5-10%. Смеша је остављена да стоји на 0-4 степени 1 сат, а затим је угашена.
Затим је добијени комплекс Л-тирозин-флуороводонична киселина у капима додат у тетрахидрофуран. У исто време, тетрахидрофурану је додата одговарајућа количина реагенса као што су бензил алкохол, ЕДЦ и ХОБт. После стајања од 2 сата уз мешање, може се добити дипептидил-Л-тирозин (Боц-Тир(ОЦО)2-ОХ).
(2) Реакција дипептидил-Л-тирозина са псеудопептидом аланином:
Добијени дипептидил-Л-тирозин растворити у Н,Н-диметилформамиду (ДМФ) и додати псеудопептид аланин. Услови реакције укључују температуру, време реакције и концентрацију реактаната, итд. Ови фактори ће утицати на принос и чистоћу производа. При концентрацији од 225 г/Л, однос Боц-Тир(ОЦО)2-ОХ према псеудопептиду аланину био је 1:30.
После мешања и стајања у -Н,Н-диметилформамиду током 24 сата, реакциони раствор је сипан у ледену воду и исталожен киселим раствором алдехида. Резултат је финални производ Бремеланотида.
Метода синтезе углавном има следеће предности: високу чистоћу производа и једноставан производни процес. Али овај метод такође има неке недостатке, као што су дуготрајност, висока цена и тако даље.
2. Синтеза чврсте фазе:
Синтеза на чврстој фази је тренутно једна од најчешће коришћених синтетичких метода за Бремеланотид, а такође је и главна синтетичка метода у области синтезе пептида. У методама чврсте фазе, полипептидни ланци се граде узастопним додавањем јединица аминокиселина. Прво, прва аминокиселинска јединица је модификована у стерички рестриктивну и неразградиву Н-заштитну групу (као што је Фмоц), која се затим везује за порозни медијум. Затим, увођењем заштитне групе акрилне киселине, реакцијом ацилације и другим корацима, свака аминокиселинска јединица се додаје на порозни медијум и постепено се конструише комплетан полипептидни ланац. Коначно, у корацима уклањања Н-заштитне групе, денитрификације, итд., може се припремити Бремеланотид полипептидни ланац са специфичном секвенцом.
Метода чврсте фазе синтезе углавном има следеће предности: високу ефикасност и висок степен искоришћења сировина. Али ова синтетичка метода има и неке недостатке, као што је потребно више корака сушења и прања у процесу производње, а ови кораци ће довести до пада квалитета производа.
3. Синтеза течне фазе:
Синтеза у течној фази је још једна метода синтезе Бремеланотида, која се спроводи кроз течни реакциони систем. Главни кораци методе синтезе обухватају скрининг сировина, дизајн молекула лека, одабир путање синтезе, реакцију, пречишћавање и слично. У поређењу са синтезом у чврстој фази, методом синтезе у течној фази може се добити Бремеланотид веће чистоће и биолошке активности. У методи синтезе течне фазе, уобичајени реагенси за реакцију су дихидроксиетил меркаптан (ЕДТ), етоксикарбонилациони агенс (ЕЕДК), тиоацетил хлорид итд.
Метода синтезе течне фазе углавном има следеће предности: једноставан рад и високу чистоћу производа. Међутим, овај метод синтезе такође има неке недостатке, као што су дужи период синтезе и већа цена.
4. Физичкохемијска синтеза:
У методи физичко-хемијске синтезе, Бремеланотид се синтетише физичким и хемијским методама. Овај метод углавном има два различита приступа: један је да се реализује синтеза Бремеланотида кроз поновљену операцију фазне трансформације чврсто-течно; други је да промовише самосастављање и полимеризацију полипептидних ланаца кроз физичку и механичку компресију, чиме се синтетише Бремеланотид.
Механизам реакције:
Синтеза Бремеланотида је углавном претварањем Л-тирозина у Л-фенолни ацилат, затим синтезом Л-фенолног ацилата и псеудопептида и коначно добијањем производа. Механизам реакције је следећи:
(1) Конверзија Л-тирозина у Л-фенол ацилат:
Л-тирозин реагује са натријум азидом у раствору ТХФ да би се добио Л-фенол ацилат. Натријум-азид ће претворити хидроксилну групу у тирозину у азидну групу, а затим ће кисели третман претворити азидну групу у фенолни ацилат.
(2) Л-фенол ацилат се претвара у кисели хлорид:
Л-фенолни ацилат реагује са ацетил хлоридом у ТХФ да би се добио кисели хлорид. Пет пута већа количина ТБХС треба да апсорбује генерисани ХЦл. Кисели хлориди су реакциони интермедијери који су потребни за наредне реакције.
(3) Синтеза киселог хлорида и псеудопептида:
Интермедијер кисели хлорид реагује са псеудопептидом у ДМФ-у да би се створио полипептидни ланац Бремеланотида. Оно што се дешава у овом кораку је реакција кондензације анхидрида, у којој је ХОБт катализатор.
(4) Пречишћавање и анализа производа:
Коначни производ такође треба да буде пречишћен и анализиран да би се обезбедила чистоћа и квалитет једињења.
Метода физичко-хемијске синтезе углавном има следеће предности: једноставан рад и кратак период припреме. Међутим, ова синтетичка метода има и неке недостатке, као што су ниска чистоћа производа и недовољна разноврсност производа.
Закључно, методе синтезе Бремеланотида су разноврсне и флексибилне, а избор зависи од многих фактора, као што су услови реакције, цена синтезе и време реакције, итд. Без обзира на метод који се користи, стабилни реакциони услови и производи високе чистоће су кључ за успешну синтезу Бремеланотида.