Флураланер и ГАБА рецептори: наука иза контроле паразита

Када бува угризе пса и умре у року од неколико сати - не минута, не дана - дешава се нешто специфично на молекуларној скали. Управо та тачност чини флураланерједан од научно најубедљивијих антипаразитних лекова у савременој ветеринарској терапији. Прича се усредсређује на ГАБА рецепторе, мале протеине који регулишу комуникацију између нервних ћелија инсеката и крпеља. Познавање шта флураланер ради овим рецепторима помаже да се разуме зашто ова супстанца тако добро функционише и зашто је безбедна за псе које штити.

Флураланер таблета

1. Општа спецификација (на лагеру)
(1) Решење
(2) Таблет
(3) Ињекција
(4) Спреј
(5) Капи
2. Прилагођавање:
Преговараћемо појединачно, ОЕМ/ОДМ, без бренда, само за научно истраживање.
Интерни код:BM-2-079
Флураланер ЦАС 864731-61-3
Главно тржиште: САД, Аустралија, Бразил, Јапан, Немачка, Индонезија, Велика Британија, Нови Зеланд, Канада итд.
Произвођач: БЛООМ ТЕЦХ Кси'ан Фацтори
Анализа: ХПЛЦ, ЛЦ-МС, ХНМР
Технолошка подршка: Р&Д Депт.-4

ГАБА рецептори као чувари врата нервног система

У нервном систему артропода, ГАБА рецептори инхибирају. ГАБА се везује за ове рецепторе, омогућавајући хлоридним јонима да прођу кроз канал, смирујући нервни систем. Инсекти и крпељи требају инхибиторну сигнализацију за координирану мишићну активност, сензорну обраду и преживљавање.

ГАБА-затворени хлоридни канали су широко распрострањени у нервном систему паразита као што су буве (Цтеноцепхалидес фелис) и крпељи (Икодес сцапуларис, Дермацентор вариабилис). То их чини вредним молекуларним метама – њихово прекидање изазива брз и трајни неуролошки неуспех.

Зашто се ГАБА рецептори чланконожаца разликују од рецептора код сисара

Селективност је једна од терапијски најважнијих карактеристика фармакологије флураланера. ГАБА рецептори су присутни само у централном нервном систему сисара и ограничени су на крвно-мождану баријеру. Флураланер није у стању да пређе ову баријеру у терапијским концентрацијама; стога, лек доспева до рецептора артропода пре него што дође до било какве значајне интеракције са ткивом домаћина. Биохемијска основа за безбедност супстанце за псе и мачке су разлике у структури и физиологији нервног система домаћина и паразита.

Механизам алостерског везивања

Флураланер се не везује за исту локацију као ГАБА. Он се везује као негативни алостерични модулатор за јединствено место на комплексу ГАБА рецептора и закључава хлоридни канал у затвореном стању. Дакле, канал је блокиран. Тада се инхибиторна сигнализација урушава. Неумољива баража неурона изазива неконтролисане грчеве мишића, парализу и коначно смрт паразита.

Овај алостерични механизам је уобичајен за друге лекове изоксазолинске класе, алифлураланерПосебан афинитет везивања и време задржавања на месту рецептора су фактори његовог дуготрајног деловања, нудећи до 12 недеља контроле паразита са једном оралном дозом.

Структурне карактеристике које покрећу афинитет рецептора

Флураланер има молекуларни оквир који укључује флуорисани ароматични систем и изоксазолински прстен. Ове структурне карактеристике обезбеђују упорне и чврсте интеракције са хидрофобним регионима ГАБА рецептора артропода. Рачунарске студије пристајања су показале да се флураланер везује за локацију одвојену од мете ивермектина, што има практичне импликације: паразити отпорни на једну врсту хемикалије могу бити потпуно осетљиви на флураланер. Ова селективност на нивоу рецептора је један од разлога што је флураланер научно оправдан приступ за свеобухватан третман паразита.

Блокирање протока хлоридних јона на нивоу канала

Код зглавкара, нормална инхибиторна сигнализација се ослања на слободан пролаз хлоридних јона у нервну ћелију када ГАБА дође у контакт са својим рецептором. Флураланер буквално прекида овај процес. Скида "кочницу" неуронске активности тако што инхибира прилив хлорида. Исход је каскада хипер-ексцитације - неурони који не могу да престану да пуцају, мишићи који не могу да престану да се контрахују, неуролошки систем који брзо губи функционалну кохерентност. Буве које уносе флураланер путем крвотока кућног љубимца бивају дезоријентисане у понашању у року од неколико сати, затим парализоване и убијене.

Брзина и трајање неуролошког ефекта

Флураланер убија више од 98% бува у року од 12 сати од дозирања и наставља да пружа ту ефикасност до 12 недеља.

Ова брзина је карактеристична за ширење једињења кроз системску циркулацију и његов велики афинитет за мождано ткиво артропода. Дуго трајање одражава стабилно везивање флураланера за његов циљни рецептор; не раздваја се брзо; стога су паразити који уједу третираног домаћина изложени фаталним количинама током целог периода дозирања.

Глутамат-затворени хлоридни канали као секундарна мета

Поред ГАБА рецептора, флураланер такође блокира глутаматне хлоридне канале (ГлуЦлс) артропода. Ови канали покрећу различит ток инхибиторних сигнала, посебно у периферним моторним неуронима и сензорним круговима инсеката и крпеља. ГлуЦл канали су својствени бескичмењацима, који се не налазе у неуронским системима кичмењака, па стога пружају даљу подршку за сигурносно оправдање за употребу флураланера код кућних животиња.

Инхибиција је поремећена када су или ГАБА рецептори или ГлуЦлс блокирани сами. Паразит губи неуролошку контролу на два истовремена пута, што вероватно објашњава брзину и потпуност смртоносног удара на терену иу лабораторији.

Импликације активности са двоструком метом за управљање отпором

Двострука циљна фармакологијафлураланерима важне импликације за дугорочно управљање отпором. Када супстанца погоди један рецептор, онда је једна генетска мутација тог рецептора довољна да пружи отпор. Али ако циљате на две различите врсте рецептора у исто време, паразит би морао да има мутације на оба пута да би преживео третман. Ово значајно повећава генетску цену отпорности. Тренутно, отпорност популација Цтеноцепхалидес фелис ​​на флураланер у теренским условима није широко пријављивана, а један од могућих узрока може бити механизам двоструке мете.

Идентификовање мутација повезаних са отпором у ГАБА подјединицама

Други инсектициди који циљају ГАБА, као што је фипронил, су повезани са отпорношћу на одређене тачкасте мутације у подјединицама ГАБА рецептора, посебно на А2'С. Један биолошки начин да се предвиди како би се једног дана могла појавити отпорност на флураланер је испитивање хомологних места у ГАБА рецепторима артропода. Истраживачи који рутински истражују популације крпеља и бува пре него што је очигледна клиничка резистенција могу бити у стању да идентификују промене у секвенцама рецепторских гена на генетском нивоу.

Рецепторска фармакологија за развој једињења следеће генерације

Студије ГАБА рецептора такође промовишу развој будућих лекова изоксазолина.

Познавајући одређене аминокиселинске остатке који ступају у интеракцију са флураланером, медицински хемичари могу дизајнирати аналоге или са побољшаном стабилношћу везивања или са већом покривеношћу врста. Овај превод са биологије рецептора на хемијску рафинацију открива научни континуум који је основа за дугорочну ефикасност антипаразитних лекова. Флураланер заузима кључну улогу у овом континууму и као терапеутска интервенција и као истраживачка платформа.

Антипаразитска ефикасностфлураланерније ствар случаја, већ интеракције молекула на молекуларној скали са архитектуром ГАБА рецептора у нервном систему зглавкара. Флураланер обезбеђује брзу и дуготрајну контролу паразита са сигурносном маргином заснованом на основној биологији тако што алостерично блокира канале хлоридних јона, инхибира путеве који су повезани са глутаматом и одржава високу заузетост рецептора током недеља. Тренутне студије о рецепторима дају научницима боље алате за анализу ефикасности и предвиђање отпорности и за дизајнирање нове генерације ветеринарских антипаразитских лекова.

У Блоомтецхз-у комбинујемо 12+ година стручности у области органске синтезе са ГМП сертификованом производњом да бисмо испоручили производе флураланера који испуњавају строге стандарде међународних ветеринарских и фармацеутских тржишта. Наш производни погон у Кси'ану поседује УС ФДА, ЕУ ГМП и ЦФДА сертификате, а наш тростепени процес контроле квалитета обезбеђује да свака серија коју добијете буде верификована у фабрици, у нашем КА/КЦ одељењу и од стране акредитованог органа треће стране. Било да ти требафлураланертаблете, чисти прах или прилагођене ОЕМ формулације, пружамо услуге клијентима широм САД, Аустралије, Јапана, Немачке и шире са транспарентним ценама и тачним роковима испоруке. Као поуздан добављач флураланера, Блоомтецхз је спреман да подржи ваше циљеве истраживања и развоја или потребе за набавком великих размера.

Обратите се нашем тиму директно наSales@bloomtechz.comда затражите понуду или разговарате о вашим специфичним захтевима.

1. Озое, И. (2013). -Хлоридни канали са аминобутиратом и глутаматом као мете инсектицида. Напредак у физиологији инсеката, 44, 211–286.

2. Гасел, М., Волф, Ц., Ноацк, С., Виллиамс, Х., & Илг, Т. (2014). Нови изоксазолин ектопаразитицид флураланер: селективна инхибиција хлоридних канала артропода -аминобутерне киселине и глутамата и инсектицидна/акарицидна активност. Биохемија инсеката и молекуларна биологија, 45, 111–124.

3. Прицхард, РК, & Геари, ТГ (2019). Перспективе о корисности моксидектина за сузбијање паразитских хелминта у суочавању са развојем антхелминтичке резистенције. Међународни часопис за паразитологију: Дроге и отпорност на лекове, 10, 69–83.

4. Рохдицх, Н., Роепке, РКА, & Зсцхиесцхе, Е. (2014). Рандомизована, заслепљена, контролисана и вишецентрична теренска студија која упоређује ефикасност и безбедност Бравецто™ (флураланера) против Фронтлине™ (фипронила) код паса заражених бувама и крпељима. Паразити и вектори, 7, 83.

5. Дриден, МВ, & Паине, ПА (2004). Биологија и контрола крпеља који инфестирају псе и мачке у Северној Америци. Ветеринарска терапија, 5(2), 139–154.

6. Беугнет, Ф., & Франц, М. (2012). Молекули инсектицида и акарицида и/или комбинације за спречавање инфестације кућних љубимаца ектопаразитима. Трендс ин Параситологи, 28(7), 267–279.